百令胶囊联合辛伐他汀对2型糖尿病肾病患者氧化与抗氧化失衡及炎性介质水平的影响

王东春，肖 红，舒 琴，闵 凡，朱万胜

糖尿病肾病是糖尿病最为常见的微血管并发症，病理表现为肾小球硬化，是导致终末期肾脏疾病和糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。2型糖尿病是一种自身免疫与低度炎症性疾病，在整个糖尿病肾病发展过程中具有重要作用[2]。采取有效措施改善患者微炎症状态、脂代谢异常、纠正氧化与抗氧化失衡，是治疗2型糖尿病肾病的关键环节[3]。辛伐他汀可抑制肝脏合成胆固醇，降低患者体内低密度脂蛋白胆固醇的含量，同时还具有一定的免疫调节功能，然而单独的辛伐他汀治疗虽可改善患者临床症状，但在改善患者肾功能指标、调节氧化与抗氧化平衡方面具有一定的局限性[4-5]。百令胶囊主要成分为人工虫草菌粉，广泛应用于慢性肾脏疾病的治疗，可促进肾小管上皮细胞增生，抑制肾小球系膜细胞和成纤维细胞的增殖[6]。本研究联合使用百令胶囊与辛伐他汀治疗2型糖尿病肾病，并与单独辛伐他汀治疗进行比较，阐述联合用药的价值，具体内容报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年2月—2018年9月我院治疗的2型糖尿病肾病患者90例，根据治疗方式分为A组和B组，每组45例。其中A组男25例，女20例；年龄53～79(61.95±5.62)岁；病程6～18(11.68±3.52)年；Mogenson糖尿病肾病分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期14例。B组男24例，女21例；年龄54～77(61.76±5.53)岁；病程5～20(11.53±3.66)年；Mogenson糖尿病肾病分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期13例。2组性别、年龄、病程、Mogenson糖尿病肾病分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准 符合世界卫生组织推荐的2型糖尿病诊断标准以及Mogenson糖尿病肾病诊断与分期标准[7]；血糖控制良好；可逆加剧因素如酸中毒、感染、电解质紊乱等得到有效控制；无感染性疾病或血液系统疾病；经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.3排除标准 1型糖尿病患者；合并其他原发性肾脏疾病或肾脏损伤；合并严重的心力衰竭或肝脏疾病；合并心、脑血管系统严重并发症及精神疾病；长期服用抗氧化剂等影响氧化应激水平的药物；对本研究所用药物过敏；临床资料不全。

1.4治疗方法 2组均接受糖尿病的基础治疗方案，进行饮食控制与运动疗法，口服降糖药物或皮下注射胰岛素，控制空腹血糖(FBG)<7.2 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%。B组给予辛伐他汀(杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字J201850007)20 mg口服，1/d。A组在B组的基础上加用百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字Z10910036)1.0 g口服，3/d。2组均持续治疗3个月。

1.5观察指标

1.5.1疗效评价标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中疗效评价标准[8]：①显效：患者临床症状与体征消失，24 h尿蛋白排泄率较治疗前降低≥40%；②有效：患者临床症状与体征明显好转，24 h尿蛋白排泄率较治疗前降低10%～39%；③无效：患者临床症状与体征未见好转，24 h尿蛋白排泄率较治疗前降低<10%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5.2肾功能指标：2组分别于治疗前后抽取空腹静脉血5 ml，真空采血管抗凝，常温下离心机离心10 min，转速设置为3000 r/min，分离血清，-20℃条件下保存待检，测定血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)、血清胱抑素C(cystatin C, Cys C)含量。

1.5.3氧化物及抗氧化物水平检测：测定患者治疗前后血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量，并检测谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)与活性氧(reactive oxygen species, ROS)的活性。

1.5.4炎性介质水平检测：测定患者治疗前后血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)含量。

1.5.5不良反应：详细记录2组治疗期间出现的不良反应。

2 结果

2.1临床疗效比较 A组临床治疗总有效率明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组2型糖尿病肾病患者临床疗效比较(例)

2.2肾功能指标比较 治疗前，2组Cys C、Scr、BUN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组Cys C、Scr、BUN水平较治疗前明显降低，A组明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组2型糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较

2.3氧化物及抗氧化物水平比较 治疗前，2组SOD、MDA、GSH-Px、ROS水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组SOD水平和GSH-Px活性较治疗前明显升高，且A组明显高于B组(P<0.05)；2组MDA水平和ROS活性较治疗前明显降低，且A组明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组2型糖尿病肾病患者治疗前后氧化物及抗氧化物水平比较

2.4炎性介质水平比较 治疗前，2组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显降低，且A组明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组2型糖尿病肾病患者治疗前后炎性介质水平比较

2.5不良反应发生情况 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组2型糖尿病肾病患者不良反应发生情况(例)

3 讨论

2型糖尿病患者由于长期高血糖和脂代谢紊乱，内皮细胞功能被破坏，诱导氧化应激反应加强，使血小板膜蛋白发生非酶糖化，造成血小板的黏附及聚集，致使肾脏血流动力学改变；引起肾小球滤过率下降，肾脏灌注不足，尿蛋白含量增加，刺激肾小球及间质的进行性硬化和损伤，加重肾功能的恶化，导致糖尿病肾病的发生[9-12]。

辛伐他汀是临床上常用的一种还原酶抑制剂，可有效抑制肝脏胆固醇的合成，同时增加肝脏低密度脂蛋白胆固醇受体含量，加强其向肝脏的转运过程，调节脂代谢；与此同时辛伐他汀还具有抗炎、抗血栓形成以及抗氧化作用等，能减少肾小球、肾小管中巨噬细胞的浸润，降低糖尿病肾病患者尿蛋白量，发挥肾脏保护效应[13-15]。百令胶囊是发酵冬虫夏草菌丝体干粉制剂，主要成分包括腺苷、甘露醇、多种氨基酸、麦角醇、维生素以及微量元素等，具有调节免疫、抑制炎症反应、抗脂质过氧化、减少蛋白尿、降低血脂和改善肾功能的药理活性[16]。现代药理学与临床实践证明，百令胶囊可降低糖尿病大鼠肾脏重量，延缓肾小球基底膜增厚和足突融合，保护肾脏功能[17-18]。百令胶囊协同辛伐他汀可促进患者体内蛋白质的合成代谢以及氨基酸的利用，促进正氮平衡，纠正肾病患者血浆必需氨基酸缺乏现象，改善受到损伤的肾小管功能，抑制肾小管萎缩以及肾间质纤维化，防止自由基生成，减轻脂质过氧化反应[19]。

本研究结果发现，A组临床治疗总有效率高于B组，A组治疗后肾脏功能改善情况明显优于B组；表明百令胶囊联合辛伐他汀有利于提高2型糖尿病肾病患者的肾功能，疗效显著，扈瑞春等[20]研究结果支持本结论。2型糖尿病患者由于血糖水平的升高刺激ROS的产生，ROS在体内聚集可促进足细胞的凋亡，降低足细胞数量，并诱导基底膜的损伤，使肾小球滤过功能受损，产生蛋白尿[21]。SOD、MDA、GSH-Px可反映机体氧化应激水平，其中SOD作为抗氧化酶具有抵抗自由基损伤的作用；GSH-Px可清除体内氧自由基水平，保护血管内皮，抗氧化应激；MDA可反映氧自由基损伤组织的程度，为氧自由基作用于磷脂膜不饱和脂肪酸的反应产物。正常人体内存在氧化、抗氧化的动态平衡，2型糖尿病肾病患者体内肾脏存在明显的氧化应激过程，氧化能力明显超过抗氧化能力，处于氧化与抗氧化失衡状态。唐静等[22]研究发现，百令胶囊有利于维持2型糖尿病肾病患者的氧化与抗氧化平衡状态，本研究发现，A组治疗后SOD水平与GSH-Px活性较B组升高，MDA水平与ROS活性较B组降低，与其研究结果一致。

炎症反应在糖尿病肾病的发展过程中发挥重要作用，赵大伟等[23]研究表明，微炎症反应是诱导和加重肾小球硬化，促进糖尿病肾病患者肾功能恶化的危险因素。糖尿病肾病是一种低度炎症性疾病，慢性炎症是其持续进展的关键因素。hs-CRP是血管炎症反应敏感指标，是全身炎症反应的非特异性标志物；IL-6是一种细胞因子，可刺激参与免疫反应的细胞增殖和分化；TNF-α是由巨噬细胞产生的细胞因子。本研究中2组治疗后炎性介质水平均较治疗前降低，且A组明显低于B组，表明百令胶囊联合辛伐他汀可有效降低2型糖尿病肾病患者炎性因子水平，改善微炎症状态，杨洪梅等[24]研究结果支持本结论。比较治疗期间出现的不良反应发现，2组均未出现严重的肝肾功能损伤影响治疗进程，安全性较高。

综上所述，百令胶囊联合辛伐他汀可提高2型糖尿病肾病患者肾功能水平，调节体内氧化与抗氧化平衡，降低炎性介质水平，安全性较高。