中药配方颗粒临床等效性研究现状探析

李泓乐，谭文红

(1.昆明医科大学 药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学 民族医药学院，云南 昆明 650500)

国内自20世纪20年代起就有了将传统中药饮片分煎配方使用的研究和尝试[1-4]。从生产工艺角度看，以单味饮片规范化煎煮的标准汤剂作为对照制成的配方颗粒缺少共煎对照[5]，并不能反映配方颗粒与传统饮片的等效性。其临床研究应以具体方剂为对比，考察各类方剂是否适合使用配方颗粒，是否有方剂分煎与合煎的疗效和安全性差异，以此界定配方颗粒的适用范围，指导临床用药[6]。结合中药饮片相关法律、法规和政策文件，以“配方颗粒”“Meta分析”“类风湿性关节炎”“独活寄生汤”等为关键词，检索分析20世纪80年代至今的配方颗粒临床等效性相关文献。检索的数据库包括CNKI、万方、维普、超星、百链、SCI-HUB、PubMed等。

1 临床等效性研究现状

1.1 支持配方颗粒与传统饮片等效的证据

4篇Meta分析[7-10]均得出配方颗粒临床疗效优于传统饮片的结论，然而其作者均认为多数供研究的文献质量较低，影响了结论的可靠性，Meta分析还需要更多高质量证据。详见表1。

表1 现有的配方颗粒与传统饮片Meta分析研究比较

以独活寄生汤方治疗类风湿性关节炎的研究为例，配方颗粒和传统中药饮片汤剂治疗的效果基本相当或接近[6，15-20]。部分文献不仅采用了诸如《类风湿关节炎诊断及治疗指南》的西医诊断标准选择纳入研究的类风湿性关节炎患者，而且参照了《中医病证诊断疗效标准》，纳入的患者均辨证为寒湿痹阻证[15-16，18-20]，一律采用独活寄生汤治疗，符合中医药理论。然而，有3篇没有辨证选择(或没有提及辨证选择)纳入研究的患者[6，17，19]。详见表2。

1.2 不支持配方颗粒与传统饮片等效的证据

石膏和知母[24]、生脉散[25]、四逆汤[25]、灌肠方[26]、黄连解毒汤[27-28]等方剂和药对，其单煎(分煎)与合煎(共煎)的疗效差异明显，宜应用传统饮片，以保证疗效。四逆汤的分煎与合煎安全性差异明显[25]，提示对于含毒性饮片的方剂来说，以配方颗粒应用要有确切证据，以保证用药安全性。

表2 以独活寄生汤治疗类风湿性关节炎为例进行配方颗粒与传统饮片疗效对比

3篇Meta分析[21-23]均得出独活寄生汤(传统汤剂，联合西药或不联合)治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性较好的结论，然而其作者均认为纳入研究的文献质量较低，影响了结论的可靠性，还需要更多高质量临床疗效研究证据。见表3。

表3 独活寄生汤(传统汤剂)治疗类风湿性关节炎的Meta分析证据[21-23]

2 存在问题

2.1 配方颗粒的临床研究不规范，部分研究忽略了中医药理论

目前，配方颗粒在中医临床的应用已相当广泛，除去政策允许的二级及以上中医院试用之外，乡镇卫生院、中医馆、诊所等机构均在大规模应用配方颗粒。配方颗粒的价格往往是传统饮片的2～3倍，导致试点企业与医疗机构共同逐利，处于试用期的配方颗粒实际上已经在试点范围之外销售和使用，其临床等效性评价以及安全性考察迫在眉睫。

目前，《中药配方颗粒临床研究的技术要求》尚未出台，部分配方颗粒的临床研究参照的标准是《中药新药临床研究一般原则》，该标准规范的是固定方剂对于适宜证候的疗效和安全性研究，并不适合传统饮片和配方颗粒。已有的临床研究被认为不够规范，一方面是没有应用随机化和盲法，一方面是未提及随机化和盲法的实施方法，导致大量临床研究不能被系统化，《中药配方颗粒临床应用指导原则》的制定缺乏依据。然而，配方颗粒临床研究的主要问题是中医药理论的缺失，部分研究没有辨证选择(或没有提及辨证选择)纳入研究的患者，可能导致本可以避免的不良反应的发生，影响疗效和临床研究结果。

2.2 配方颗粒的临床应用欠规范

中药配方颗粒应作为传统中药饮片的补充，而不是替代，并不是所有方剂和药对都可以作为配方颗粒应用。然而，近19年的试点期间，《中药配方颗粒临床应用指导原则》迟迟没有出台，临床中医师用药没有依据，难以判断哪些方剂和药对不适合应用配方颗粒，这在一定程度上增加了用药风险，难以保证患者用药的疗效和安全性。

3 讨论

3.1 规范配方颗粒临床研究，贯彻中医药理论，建立适合配方颗粒(中药饮片)的临床评价体系

对配方颗粒和传统饮片汤剂进行临床评价和临床应用应以中医药理论的指导为根本。除了应用随机化、盲法、多中心临床试验等规范、严谨的评价方法、参照西医疾病诊断标准，最主要的是按照中医疾病与证候诊断标准，辨证选择研究的患者，以保证研究结果的科学性。在临床评价、临床应用等方方面面贯彻中医药理论，才是守正。对于已有的临床证据，即使没有按照随机化和盲法原则，也应认为有参考价值。鉴于中医药理论下的患者个体的体质特异性和证候多样性是不能被忽略的，随机化往往难以实施，固定处方往往不能适应每个患者。因此，同时满足现代临床研究原则和中医药理论是不现实的，传统饮片和配方颗粒的临床研究应当有其独立的体系，发挥中医药辨证、个性化施治的优势。

3.2 研究《中药配方颗粒临床应用指导原则》，确定配方颗粒适用范围

建议主管部门尽快出台《中药配方颗粒临床应用指导原则》，尽早规范临床用药。对于临床有效性和安全性证据不足的方剂和药对，应规定暂不允许以配方颗粒应用，依旧使用传统饮片配方。有学者提出研究基础方剂颗粒与配方颗粒配合使用，可以弥补配方颗粒共煎缺失的不足。然而，基础方剂只能加味，做不到减味，无法体现饮片的灵活加减。基础药对颗粒比基础方剂颗粒更有优势，如石膏和知母的共煎药对方便灵活加减，保持了共煎的疗效优势，更有应用前景。对于不宜分煎的方剂和药对，应当纳入非配方颗粒适用的方剂和药对目录中。在适用范围内使用配方颗粒，保证疗效和安全性，才能促进其健康持续发展。