益气养阴汤治疗糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证的疗效及对尿KIM-1、IGF-1、IGF-2指标的影响

洪 艳，张晋锋

(荆门市中医医院 内分泌科，湖北 荆门 448000)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)又称为糖尿病性肾小球硬化症，是糖尿病慢性微血管并发症中最为严重的并发症。目前我国的糖尿病患者有20%～40%合并有糖尿病肾病，已成为终末期肾脏病的主要病因[1-2]。DN病因主要包括遗传、肾脏血流动力学异常、血管活性物质代谢异常、高血压及高血糖造成的代谢异常五大因素，具体表现为水肿、高血压、蛋白尿、肾小球滤过率降低等，进而发展为肾衰尿毒症阶段，最终导致多系统损害，严重威胁患者的生命安全[3]。有研究表明，IGF-1、IGF-2水平异常增高是导致DN的重要因素之一，而尿KIM-1属于急性肾小管损伤标记物，可有效反映肾脏的损伤情况[4-5]。常规治疗中，多采用保守治疗，但效果欠佳。中医学将糖尿病肾病归于“消渴病肾病”范畴，认为其发病为饮食失调、情志失常、外感六淫所致，并以肾为中心，逐渐累及五脏六腑，发为气阴两虚、脉络瘀阻，故中医治疗糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证时应采用活血通经、补气益肾的治则[6]。近年来，荆门市中医医院结合以往经验，采用以黄芪、地龙、山药等制成的益气养阴汤对糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证患者进行治疗，旨在探讨益气养阴汤治疗糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证的疗效及对尿KIM-1、IGF-1、IGF-2水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月-2018年12月我院接诊的82例糖尿病肾病患者，均合并气阴两虚夹瘀证。按随机数字表法将其分为观察组和对照组各41例。其中观察组男29例、女12例，年龄(52.25±6.05)岁，体质量指数(23.76±4.03)，病程(76.31±18.06)个月；对照组男31例、女10例，年龄(51.97±6.11)岁，体质量指数(23.95±4.01)，病程(75.88±18.64)个月。两组基线资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

①按照《2014年版中国糖尿病肾病防治专家共识》[7]，根据患者的疾病史、24 h尿蛋白定量及蛋白排泄率进行确诊，患者属于糖尿病肾病微量白蛋白期，即Ⅲ期：尿微量白蛋白排泄率20～200 μg/min，24 h尿蛋白定量低于5 g等；②经中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中关于消渴病和气阴两虚夹瘀证的标准，气阴两虚即患者有倦怠乏力、气短懒言、五心烦热、渴不喜饮、溲赤便秘、舌质淡且显齿痕等症状，血瘀证即有胸口闷痛、面色晦暗、肢体具有刺痛感、舌呈暗红、舌苔少苔或薄白等症状；③患者及家属均签署知情同意书[8]。

1.3 排除标准

①糖尿病病程较短，肾功能在短时间内迅速恶化；②单纯出现蛋白尿伴血尿或者肾源性血尿；③患者处于哺乳期或妊娠期；④合并严重的心、脑血管疾病；⑤原发性心力衰竭、肾炎、肾衰竭等非糖尿病肾病引起的尿微量白蛋白增多的患者。

1.4 治疗方法

对照组患者在治疗前给予糖尿病健康宣教，实行饮食控制，采取低盐低脂优质低蛋白糖尿病饮食餐，并给予口服药或应用胰岛素治疗。控制目标为：空腹血糖<7.2 mmol/L；餐后2 h血糖<10 mmol/L；HbA1c<7.0%；若合并高血压则给予盐酸贝那普利片进行降压治疗，血压控制在130/80 mmHg，并控制稳定。

观察组在对照组治疗基础上采用益气养阴汤进行治疗，药方：桂枝6 g，黄芪30 g，地龙10 g，山药30 g，三七10 g，枸杞15 g，丹参15 g，生地黄15 g，当归15 g，麦冬15 g，葛根15 g。用药期间，可根据具体症状进行加减用药，若阴虚内热严重，可增加黄柏和知母各15 g；若发生盗汗，可增加麻黄根15 g、浮小麦25 g；若呈浮肿，则加泽兰、大腹皮各15 g等。将处方药物1剂/d煎两次，直至药汁为150 mL，将两煎混合，每日早晚餐后半小时服用，持续12周。

1.5 观察指标及疗效判定

治疗后，对两组患者的疗效按照《中药新药临床研究指导原则》的相关标准进行判定，分为显效、有效、无效[7]。分别于治疗前后对患者血糖、胰岛素及肾功能进行测评，血糖测评指标主要为糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，胰岛素检测指标为空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及β细胞胰岛素分泌功能(HOMA-β)水平，肾功能检测指标为24 h尿蛋白、尿β2微球蛋白(尿β2-MG)及肾小球滤过率。所有患者分别于治疗前后抽取晨起空腹静脉血5 mL、晨尿10 mL，进行离心，取血清和尿标本的上清液待检测，均采用ELISA实验(试剂盒购于南京卡米洛生物工程有限公司)，按操作要求对尿肾损伤分子-1(尿KIM-1)、尿中胰岛素生长因子-1(IGF-1)及尿中胰岛素生长因子-2(IGF-2)进行检测；观察记录两组患者治疗中及治疗后不良反应发生情况。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

经治疗，观察组患者总有效率为90.24%，显著高于对照组(73.17%)，P<0.05。详见表1。

表1 两组患者疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者血糖水平比较

治疗后，观察组血糖指标HbA1c、FPG、2hPG水平均明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组患者胰岛素功能比较

治疗后，观察组HOMA-β水平高于对照组，FINS、HOMA-IR水平明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表2 两组患者血糖水平比较

表3 两组患者胰岛素功能比较

2.4 两组患者肾功能比较

治疗后，观察组肾小球滤过率高于对照组，24 h尿蛋白、尿β2-MG水平均低于对照组(P<0.05)。详见表4。

2.5 两组患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平比较

治疗前，两组患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者上述指标均显著降低，观察组均明显低于对照组(P<0.05)。详见表5。

组别例数(n)24h尿蛋白(g·24h-1)治疗前治疗后尿β2-MG(ρ/mg·L-1)治疗前治疗后肾小球滤过率(υ/mL·min-1)治疗前治疗后观察组411.51±0.510.64±0.1926.49±2.846.58±0.5432.08±9.2186.08±11.54对照组411.50±0.541.03±0.2726.55±2.7913.01±1.0531.94±9.1875.03±10.46t值0.0867.5640.09734.8700.0694.543P值0.9320.0000.9230.0000.9450.000

表5 两组患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平比较

2.6 两组安全性比较

治疗期间，两组不良反应发生率分别为3/41(7.32%)、4/41(9.76%)，无统计学差异(P>0.05)，且两组患者症状均较轻微，无需给予特殊处理。

3 讨论

DN属于糖尿病微血管病变中最为严重的并发症，具有发病隐匿，慢性进行性发展等特点，其病理变化主要为肾小管、肾小球肥大，肾小球硬化，其基底膜增厚及系膜外基质发生堆积，最终导致肾衰竭，目前已成为导致终末期肾病的首要致病原因[9]。目前，西医对于DN的治疗主要是通过药物对症状进行控制，以延缓疾病的发展，但有学者提出，西药治疗在改善胰岛功能、肾功能等方面效果仍然不佳，有待改善[10-11]。

中医将DN归属于“消渴”“尿浊”“水肿”“关格”等范畴，《扁鹊心书》云：“消渴虽有上中下之分……盖肾为津液之原，脾为津液之本”，指出其病位在脾肾。病机以阴气两虚为发病关键，脉络瘀阻贯穿始终，具有本虚标实、虚实夹杂的特点，发病初期阴损气耗，肝肾阴虚，肾络郁结，进而发展迁延，阴阳双虚，伤脾肾；病至晚期，则肾阳衰败，浊毒内停，进而亏损气血，五脏皆虚[12]，故治疗时宜以益气养阴活血为治疗原则，配合调整本证、脾肾双补。益气养阴汤是治疗气阴两虚、肾络瘀滞的经验方，方中以山药、黄芪为君药，其中山药甘平，有补脾益肺、补肾涩精之功；黄芪甘温，具有补气升阳、行滞通痹功效，正如《本草汇言》所言：“黄耆，补肺健脾，实卫敛汗，驱风运毒之药也。”两药相伍，益气健脾生津，固精补肾止漏，气阴兼顾[13]。以枸杞、麦冬、三七、当归、葛根、丹参为臣药，其中枸杞可清热养阴、益气平肝；麦冬甘寒，有润肺清心、养阴生津之效；三七可活血散瘀、定痛止血；当归甘温，有补血活血、调经止痛之功；葛根能解肌退热、生津止渴；丹参具有活血调经、祛瘀止痛的功效[14]。以桂枝、生地黄、地龙为佐药，其中桂枝如《本草备要》所言：“温经通脉，发汗解肌”，能温经通脉、化气助阳；生地黄能生津养阴；地龙可平喘、通络[15]。诸药合用，活血化瘀、养阴益气。本研究通过给予糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证患者益气养阴汤进行治疗，其疗效高达90.24%，患者血糖、胰岛素指标亦显著优于常规治疗方式的患者。经分析，在现代药理学中黄芪可对机体肾小球高滤过率、肾小球内具有缓解作用，而山药、当归可降低血糖，提高胰岛素敏感指数，三七可改善肾脏病理变化，诸药连用，配伍合理，且阴阳兼顾，符合治疗消渴肾病的原则，利于病情控制。

相关研究表明，DN的进程是由肾小球功能发生障碍所致，而尿KIM-1是具有高敏感性和高特异性的肾小管损伤诊断标志指标，在免疫应答的调节中也具有重要作用，该指标主要在受损的近曲小管上皮细胞中表达，内皮发生损伤时启动免疫应答，表达迅速上升，同时由于肾小管发生损伤后需借助上皮细胞中KIM-1吞噬受体而起到吞噬作用，故KIM-1也可对肾脏损伤、修复等产生快速反应，已作为检测早期肾损伤的标志物被广泛采用[16]。IGF-1及IGF-2均属于IGFs家族肽类激素，均参与到DN的发病及进展过程中[17]。IGF-1在血液中主要来源于肝脏，可通过对胰岛素、营养状况及生长激素等生物因素的调节而合成，同时该指标与胰岛素的结构具有高达45%的同源性，故具有胰岛素样活性，可对相应受体产生交叉反应，而肾脏属于生长激素IGF-1轴的靶器官，自身可产生IGF-1，DN患者胰岛素功能较低，血糖上升时，生长激素会因胰岛素拮抗作用而增加表达，从而导致IGF-1水平上升[18]。IGF-2的异常表达有分解肾内Ⅳ型胶原、影响迁移的作用，且对肾脏重构亦具有重要影响，该指标的水平异常升高与肾功能降低具有相关性[19]。本研究中，采用益气养阴汤进行治疗的患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平均明显减低，且低于常规治疗患者，分析是由于黄芪配伍葛根、麦冬、丹参及当归等药物的作用，在药理学研究中，葛根、麦冬均有降低血糖、血红蛋白的作用，同时能降低胰岛素抵抗指数，增加敏感性，丹参、当归均可有效降低糖尿病肾病的尿蛋白，诸药连用，有效改善了KIM-1、IGF-1、IGF-2水平。本研究中，两组不良反应发生情况均较轻微，提示本研究所用药物安全性均较好，有利于长期用药。

综上所述，益气养阴汤治疗糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证对患者血糖、胰岛素功能及肾功能均具有改善作用，同时对机体KIM-1、IGF-1、IGF-2水平具有调节作用，疗效确切。