超声波联合低分子肝素钙对脑梗死病人神经细胞因子及颈动脉粥样硬化斑块的影响

刘晶晶，张小健

脑梗死即缺血性脑卒中，主要由于脑血管供血障碍，导致脑组织缺血缺氧性损伤，其具有高发生、高致死、高致残、高复发的特点[1]，给病人及家庭带来极大的负担。目前脑梗死的治疗方式主要包括溶栓及抗凝、抗血小板聚集、增强脑部供血、改善微循环等药物治疗，但病人神经功能恢复过程往往较慢，需要长期治疗。超声波治疗能够通过物理、机械等作用舒张血管、改善神经功能，在临床上已经取得了一定的效果[2]。近期研究发现，脑梗死病人的神经功能损伤与多种细胞因子有关，其中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经营养因子(NT)和神经生长因子(NGF)被证实与脑梗死病人认知能力、神经功能的恢复密切相关，因此，常被用作脑梗死病人神经功能恢复情况的指标。此外，颈动脉粥样硬化斑块的形成也是脑梗死发病的重要危险因素，颈动脉粥样硬化斑块的类型与病人的病情密切相关[3]。本研究观察超声波联合低分子肝素钙治疗脑梗死的临床疗效，探讨超声波联合低分子肝素钙对脑梗死病人神经细胞因子及颈动脉粥样硬化斑块的影响，以期为该病的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选北京中医医院顺义医院2014年5月—2016年5月收治的90例脑梗死病人。采用随机数字表法随机分为对照组与观察组，每组45例。观察组，男25例，女20例；年龄53～71(63.97±5.18)岁；起病时间(21.78±3.51)h；发病部位：基底节区25例，脑叶12例，小脑5例，脑桥3例。对照组，男24例，女21例；年龄54～72(64.25±5.37)岁；起病时间(22.31±4.05)h；发病部位：基底节区23例，脑叶13例，小脑6例，脑桥3例。两组性别、年龄、起病时间、发病部位等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有入选者均知情同意并签订知情同意书。

1.2 纳入标准 诊断符合《中国急性脑缺血性脑卒中诊治指南2014》脑梗死诊断标准[4]，并经头颅电子计算机断层扫描和核磁共振(MRI)确诊；均为首次发病；均有不同程度神经功能缺损；病人及家属知情且同意本研究方案。

1.3 排除标准 严重心、肝、肾功能不全者；近期服用血管紧张素转化酶抑制剂等药物者；合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重感染者等；凝血功能异常、合并脑出血或其他出血性疾病病人；存在超声波治疗禁忌证及对本研究方案药物过敏病人；妊娠期女性。

1.4 治疗方法 所有病人于受试前进行入院常规检查，两组均予以吸氧、扩血管、改善微循环、增强脑代谢、降颅压、预防感染等基础治疗，并对有糖尿病或高血压等合并症的病人进行针对性治疗。两组均给予低分子肝素钙5 000 U(合肥兆科药业有限公司；批准文号：H10980166)皮下注射，每日 2 次；疏血通(牡丹江友搏药业股份有限公司；批准文号：Z20010100) 6 mL 加入生理盐水 250 mL 静脉输注，每日1次；连续治疗14 d。并根据病情给予对症支持治疗。观察组在上述治疗的基础上加用体外超声波治疗，采用 838B-M- C-Ⅱ型超声波血管治疗仪(深圳圣祥科技有限公司)，治疗部位：头部距脑梗死灶相应血管供血区域最近的投影区，治疗剂量1.5 W/cm2；每次20 min，每日2次；连续治疗14 d。对比两组治疗效果，定期随访，密切观察用药反应，若发生不良反应及时采取治疗措施。

1.5 观察指标

1.5.1 神经功能评分及临床疗效 分别于治疗前及治疗后，采用神经功能缺损量表(NDS)评分[5]对两组神经功能进行评估，得分越高，提示神经功能缺失程度越严重。临床疗效标准，痊愈：NDS评分下降超过90%，病残评级为0级；显著进步：NDS评分下降超过46%，病残评级1～3级；进步：NDS评分下降超过18%；无效：NDS下降<17%；恶化：NDS升高超过18%；死亡。显效率=(痊愈例数+显著进步例数)/总例数×100%；总有效率=(痊愈例数+显著进步例数+进步例数)/总例数×100%。

1.5.2 神经细胞因子检测 分别于入院时、治疗14 d后晨间空腹12 h 采集外周静脉血，血标本经抗凝处理后，3 000 r /min 离心10 min。离心后血清-80 ℃的冰箱冷藏待检，采用酶联免疫吸附法及配套化学试剂对NT、NGF及NSE水平进行定量测定。试剂由武汉默沙克生物科技有限公司提供。所用检测方法严格按照试剂盒说明书进行，并严格按照操作规程进行操作和质控。

1.5.3 颈动脉超声检查 分别于治疗前和治疗14 d后对病人进行颈动脉超声检查，测量颈动脉内中膜厚度(IMT)、斑块面积，统计低回声斑块和高回声斑块数量。采用彩色多普勒超声诊断仪(西门子，ACUSON Antares)进行检测，测量部位包括双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处和颈内动脉起始段后壁1 cm处，每个部位测量3次，取平均值即为IMT，当IMT≥1.3 mm时认为存在粥样斑块，测量3条粥样斑块的直径，取较大的两条相乘，得到斑块面积。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 经不同方案治疗后，观察组总有效率为93.33%，显效率为55.56%；对照组总有效率为66.67%，显效率为33.33%，观察组总有效率和显效率高于对照组(P<0.05)。将两组频数合并作为标准进行Ridit分析，计算出U值为2.72>2.58，即两组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后NDS 评分比较 两组治疗前NDS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NDS评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组 NDS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后 NDS评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组血清神经细胞因子水平比较 两组入院时血清NT、NGF及NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。经不同方案治疗后，两组NSE明显降低，NT和NGF明显增加，观察组NSE含量低于对照组，NT和NGF含量高于对照组，差异有统计学意义 (P< 0.05 )。详见表3。

表3 两组血清神经细胞因子水平比较 (±s)

2.4 两组颈动脉粥样硬化斑块超声检查比较 治疗前，两组入院时IMT值和斑块面积比较差异无统计学意义(P>0.05)。经不同方案治疗后，两组IMT值和斑块面积较治疗前下降，而观察组IMT值和斑块面积均较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组低回声斑块数量较对照组明显减少，斑块消失数量增加，两组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。详见表4、表5。

表4 两组颈动脉粥样硬化斑块超声检查比较 (±s)

表5 两组颈动脉粥样硬化斑块情况比较 单位：例

3 讨 论

脑血管疾病具有较高的致残率和致死率，严重威胁着病人的生命安全。脑梗死发生时梗死部位缺氧缺血，可产生大量的氧自由基、脂溶性自由基等[6]，使局部组织处于代谢性酸中毒状态，损伤周围神经细胞，造成病人出现偏瘫、认知功能障碍等症状，严重的残疾不但降低了病人生活质量，也给家庭和社会带来了一定的负担。目前脑梗死治疗主要采取扩张脑血管、改善脑循环，抗凝、抗血小板聚集、控制血栓等措施，能够一定程度上改善神经功能损伤，但效果并不明显，病人往往需要长期康复治疗来恢复神经功能损伤。超声波治疗能够通过声波的热效应和机械作用，刺激神经反射调节远端神经组织功能，达到解除血管痉挛、增加脑部供血的目的，进而促进神经细胞的恢复，改善病人症状[7]。低分子肝素钙是抗凝血酶Ⅲ 因子依赖性抗血栓药物，其能够对抗Ⅹa因子及Ⅱa因子的活性，其中，低分子肝素钙对抗Ⅹa因子效果更强，有研究表明Ⅹa与血栓形成关系较为密切[8]，因此，低分子肝素钙较广泛地应用于脑梗死后抗血栓治疗。神经功能损害是脑梗死最主要的症状之一，神经功能损害的评估对其预后及治疗效果有着重要的评判价值。MRI检查能够较好地反映器质性的变化，但其特异性较低，且价格较高，不利于对神经功能的多次评判[9]。NDS评分能够从多方面对神经功能进行评价，广泛用于脑梗死病人神经功能治疗效果评估[10]。本研究显示，超声波联合低分子肝素钙治疗脑梗死总有效率和显效率明显高于对照组，且NDS 评分改善优于对照组，提示超声波联合低分子肝素钙治疗有助于改善血液循环及神经功能，提高临床疗效，与郝树森等[11]研究结果相同。超声波治疗的热效应能够有效增加脑部供血，配合低分子肝素的抗栓作用，达到帮助神经功能恢复的作用。但由于NDS评分结果具有主观因素，不同医生进行评分可能出现差异，因此，本研究选取神经细胞因子进行检测，为神经功能恢复提供了更客观的依据。

NSE主要存在于大脑神经内分泌细胞和神经元中，正常情况下血液中含量极少，当脑组织受到损伤时，神经元中的NSE进入脑脊液，再通过损伤的血脑屏障进入血液。郑立冲等[12]研究表明，血清NSE升高能够预测疾病进展，与脑梗死病人的神经功能损伤程度密切相关。NT和NGF是神经细胞损伤时分泌的细胞因子，其能够促进神经元的发育，帮助建立侧支循环，其分泌水平下降是神经功能不良预后的重要因素[13]。本研究中，观察组、对照组入院时血清NT、NGF及NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。经不同方案治疗后，两组NSE明显降低，NT和NGF明显增加，观察组NSE含量低于对照组，NT和NGF含量高于对照组，差异有统计学意义 (P< 0.05 )。观察组总有效率明显高于对照组，对于神经功能的改善超声波联合低分子肝素治疗明显优于低分子肝素钙单用。研究表明，超声波的机械震荡作用能够增强脑细胞代谢，改善微循环，与肝素钙的抗血栓作用产生协同作用，有效改善神经功能[14]。

临床实践表明，动脉粥样硬化及炎症损伤与脑梗死的发病及病情进展密切相关。动脉粥样硬化的过程涉及脂质代谢紊乱以及炎症反应失衡。动脉内膜过度沉积的脂质会逐步发展为粥样硬化，受到局部促炎因子的作用会发生斑块性质的改变[15]。脑梗死的发生与病人不稳定粥样斑块破裂有密切关系，如何稳定甚至消除粥样斑块是目前临床关注的重点。本研究结果表明经不同方案治疗后，两组IMT值和斑块面积，较治疗前均下降，观察组IMT值和斑块面积均较对照组减低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组低回声斑块数量较对照组明显减少，斑块消失数量增加。表明超声波联合低分子肝素钙治疗脑梗死能够降低动脉粥样硬化斑块数量和IMT值，减小斑块面积，提高斑块的稳定性，阻止病情进展，提高临床治疗有效率。有研究发现，颈动脉粥样硬化斑块的形成是与脑梗死发病具有相关性的危险因素，颈动脉粥样硬化斑块的类型与病人的病情具有相关性，有软斑和混合斑病人的神经功能损害和生活能力缺失症状更加严重、预后情况更差，有硬班和无斑块病人的神经功能损害症状较轻，预后情况较好[16]。而超声波联合低分子肝素钙治疗，超声波治疗通过变暖、机械震荡作用，引起细胞原浆微流，促进细胞容积运动，增加细胞膜渗透性，改变细胞内高分子生物的生物学特性，稳定和消融动脉粥样硬化斑块，防止斑块破裂，改善血流微循环，降低血栓形成风险，降低不良事件发生率，改善病人预后。本研究结果与上述研究结果一致，提示超声波联合低分子肝素钙治疗能够稳定和逆转动脉粥样硬化斑块。

本研究选用了熟练固定的操作人员，尽量避免了人为因素的干扰。本研究存在的局限性：样本量小且未进行长期随访，超声波治疗对脑梗死病人长期神经功能的影响仍需扩大样本量进行深入研究。

综上所述，超声波联合低分子肝素钙治疗脑梗死能够有效提高临床疗效，改善病人神经功能，逆转和稳定颈动脉粥样硬化斑块，安全性较好。