补气活血利水中药治疗慢性心力衰竭有效性及安全性的Meta分析

潘 超，刘勤社，师小亚，雷 菲，赵明君

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指各种器质性和(或)功能性的心脏病，进展到终末期时所表现出来的一组临床综合征[1]，属于心血管系统的危重症，严重影响着病人的生活质量，其在我国的病死率逐年上升[2]。现代医学虽然在改善慢性心力衰竭病人临床症状方面有一定优势，但部分病人在用药同时易出现药物抵抗和副作用，这就为后续的治疗带来新的挑战。中医学在治疗慢性心力衰竭中，着重从整体观和辨证论治把握，因此，具有一定的优势空间。查阅古代文献发现，早在《备急千金要方》中便记载“心衰 ”一名，言：“心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉”。按其相应的临床表现可归为“心水”“心胀”等范畴，如《金匮要略·水气病脉证并治第十四》 ：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而燥，其人阴肿”。在病机方面，《灵枢·经脉》又有：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流”之说。张仲景不仅继承了前人之心气虚则瘀的理论，而且还在《金匮要略·水气病脉证并治第十四》 中创新性地提出：“血不利则为水”新观点。基于此，本研究对补气活血利水中药治疗慢性心力衰竭的研究进行Meta分析，以挖掘整理相应的临床数据，评价其有效性与安全性，以期为中医药治疗慢性心力衰竭提供更有利的临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；公开发表的研究，且各研究间均衡性好，有可比性；研究对象：确诊为慢性心力衰竭病人(以《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]为诊断标准)；干预措施：对照组予以常规抗心力衰竭西药治疗(包括强心、扩张血管、利尿等西药)，试验组在对照组的基础上加用补气活血利水类中医药(包括自拟方、经验方、中成药以及中药合剂等)；观察指标：临床疗效、6 min步行试验(6-minute walking test，6MWT)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血浆N-末端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、二尖瓣血流速度峰值比等指标；病人知情同意。

1.1.2 排除标准 细胞、动物实验；研究设计方案不当，或不严谨；文献尚未公开发表；诊断为非慢性心力衰竭病人；对照组予以中医药治疗者。

1.3 文献质量评估

1.3.1 质量评价 采用Cochrane偏倚风险评估工具，对所纳入的随机对照试验进行评价。主要有7个项目：选择偏倚(包括随机序列、分配隐藏)、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚。

1.3.2 质量评分 对所纳入的RCT，使用Cochrane系统评价方法Jadad评分法[3]进行质量评分：1～3分为低质量；4～5分为中等质量；6～7分为高质量。

1.4 统计学处理 运用RevMan5.3软件对数据进行整合处理，相关指标予以森林图进行直观展示，并结合漏斗图来描绘是否存在偏倚。采用比值比(odds ratio，OR)/ 相对危险度(relative risk，RR)分析二分类变量；若为连续性变量则采用均方差(mean difference，MD)；二者均采用95%置信区间(confidence interval，CI)表示各效应量。对各组间是否存在异质性采用I2检验进行判断，若各研究间(P> 0.10，I2 <50%)，证明异质性较小，Meta分析采用固定效应模型；若各研究间(P<0.10，I2 >50%)，证明异质性较大，Meta分析采用随机效应模型。假设检验P< 0.05，则证明各组间差异具有统计学意义。针对个别指标，当研究文献数量超过10篇时，可结合漏斗图来判断数据是否存在偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出文献1 846篇，严格按照纳入与排除标准对其进行筛选。通过阅读摘要筛选出208篇，进一步精读文献，再次将不符合纳入观察指标的文献剔除，最终将32篇[4-35]文献纳入本研究中，且均为中文文献。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 所纳入的32篇文献，按照Jadad质量评分法评分，高质量文献1篇，中质量文献4篇，27篇为低质量文献。总计纳入研究对象3 188 例，其中试验组1 628例，对照组1 560例。最大样本量为138例，最小样本量为25例。详见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

(续表)

(续表)

(续表)

2.3 方法学质量评价 所有纳入的研究均提到了采用随机方法进行分组，其中有3项[18，24，29]研究按诊疗顺序进行分组，故方法不妥；2项[11，34]研究分别采用了单盲、双盲，但具体实施方法未予以说明；有3项[7，13，34]研究出现了失访与脱落事件，其中2项[7，34]研究给出了原因，均是由于病人的依从性较差导致的；纳入的32项研究中除1项[34]研究描述了分配隐藏，其余研究均未指出；所有研究均未说明是否采用盲法对结局进行评估；对研究报告偏倚以及其他偏倚来源均不清楚。因此，将采用风险偏倚评估工具对所纳入的研究进行质量评价。详见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

本次研究表明，湖南在实施可持续发展战略进程中有两个问题需待解决：（1）省会城市提速发展的同时，如何兼顾周边、辐射带动全省地区国民经济协调与平衡发展问题；（2）加速地区国民经济发展和城镇化建设的同时，如何保护土地资源（耕地）存量、并提高土地资源质量的问题。

2.4.1 临床疗效总有效率比较 纳入文献中共有23项[4-8，10，12-14，16，18-19，21-22，24-29，31-33]研究进行了临床疗效总有效率的判定，总计2 047例，其中试验组1 048例，对照组999例。结果显示：①各研究之间无明显异质性(P=0.99，I2=0%)，因此，采用固定效应模型进行数据整合；②Meta分析表明[OR=3.61，95%CI(2.78，4.68)，P<0.000 01]两组间比较差异有统计学意义，即试验组在改善临床疗效方面优于对照组。详见图3。

图3 两组临床疗效总有效率比较的森林图

2.4.2 左室射血分数 共有23项[4-22，31-33，35]研究报道了治疗后左室射血分数情况，总计2 041例，其中试验组1 025例，对照组1 016例。 结果显示：①各研究之间具有较大异质性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，采用随机效应模型进行数据整合；②Meta分析表明[MD= 5.87，95%CI(4.43，7.31)，P<0.000 01]两组间比较差异有统计学意义，即试验组在提高左室射血分数方面优于对照组。详见图4。

图4 两组左室射血分数水平比较的森林图

2.4.3 血浆N-末端脑利钠肽前体 共有13项[4-9，11，17，19 -20，22 -23，35]研究报道了治疗后血浆N-末端脑利钠肽前体情况，总计1 127例，其中试验组566例，对照组561例。结果显示：①各研究之间具有较大异质性(P<0.000 01，I2=98%)，因此，分析采用随机效应模型进行数据整合；②Meta分析表明[MD=-231.28，95%CI(-308.56，-154.00)，P<0.000 01]两组间比较差异有统计学意义，即补气活血利水中药在降低血浆N-末端脑利钠肽前体水平方面优于对照组。详见图5。

图5 两组血浆N-末端脑利钠肽前体水平比较的森林图

2.4.4 6 min步行试验距离 纳入文献中共有16项[4-6，8-9，11，13，19，22-23，25，29-32，34]研究报道了治疗后6 min步行试验距离改善情况，总计1 856例，其中试验组946例，对照组910例。结果显示：①各研究之间具有高度异质性(P<0.000 01，I2=99%)，因此，分析采用随机效应模型进行数据整合；②Meta分析表明[MD=64.18，95%CI(39.57，88.80)，P<0.000 01]两组间比较差异有统计学意义，即试验组在改善6 min步行试验距离效果方面优于对照组。详见图6。

2.4.5 左室舒张末期内径 纳入文献中共有12项[4-5，7，9，12，14，19-20，22，29，31，35]研究报道了治疗后左室舒张末期内径改善情况，总计1 091例，其中试验组553例，对照组538例。结果显示：①各研究之间具有高度异质性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，分析采用随机效应模型进行数据整合；②Meta分析表明[MD=-3.98，95%CI(-5.40，-2.56)，P<0.000 01]两组间比较差异有统计学意义，即试验组在改善左室舒张末期内径方面优于对照组。详见图7。

2.4.6 二尖瓣血流速度峰值比 共有4项[10，13，32-33]研究报道了治疗后二尖瓣血流速度峰值比增加情况，总计373例，其中试验组188例，对照组185例。结果显示：①各研究之间具有高度异质性(P=0.000 8，I2=82%)，因此，分析采用随机效应模型进行数据整合；②Meta分析表明[MD= 0.26，95%CI(0.12，0.40)，P=0.000 4]两组间比较差异有统计学意义，即试验组在增加二尖瓣血流速度峰值比方面优于对照组。详见图8。

图6 两组6 min步行试验距离水平比较的森林图

图7 两组左室舒张末期内径水平比较的森林图

图8 两组二尖瓣血流速度峰值比水平比较的森林图

2.5 不良反应与安全性 在所纳入的32项研究中，报道不良反应的有2项[31，35]研究，主要表现为恶心呕吐、视物模糊。记录无不良反应的有7项[5-6，8-9，15，22，25]研究，有1项[34]研究报道了不良反应，但未具体说明，其余研究均未记录不良反应。出现不良反应的病人仅占极少部分，且可自行缓解，不需特殊处理。说明了补气活血利水中药在治疗慢性心力衰竭方面具有可靠的安全性。

2.6 纳入文献发表偏倚分析 对各项研究指标中涉及左室舒张末期内径和临床疗效总有效率的文献分别绘制漏斗图进行偏倚风险评估。结果表明：漏斗图大部分分布较为对称，但其中少部分对称性较差，这可能与纳入研究的文献数量有限相关，因此，不能完全排除存在发表偏倚的可能性。2项指标所纳入的文献数量均超过10篇，存在少部分偏倚。详见图9、图10。

图9 左室舒张末期内径发表偏倚的漏斗图

图10 临床疗效总有效率发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

慢性心力衰竭是一种进行性衰弱的心血管疾病，其特征是病人的运动耐力持续减少和病情急性加重，常导致病人反复住院[36]，对其如何防治已然成为当今临床研究的热点[37]。现代医学多认为慢性心力衰竭发生的基本机制是心肌重构，而在其进展过程中细胞因子凋亡和神经内分泌系统紊乱是引起心室重构的主要原因[38-39]。因此，对慢性心力衰竭最重要的治疗措施是通过调控心力衰竭的代偿机制，阻断神经内分泌系统的过度激活，抑制心肌肥厚，阻止和(或)逆转心肌重塑，以改善慢性心力衰竭病人的临床症状[40]。其疗效虽立竿见影，但却不持久，且长时间应用西药，病人易出现耐药性(如利尿剂抵抗现象)[41]，病情容易反复。

近年来，中医药辨证治疗已成为中西医结合治疗慢性心力衰竭疾病中的一种基础模式[42]，在西医治疗慢性心力衰竭的基础上配以中医药治疗，病人可明显获益[43]。中医药在治疗慢性心力衰竭上强调整体观、辨证论治和个体化治疗。其临床分型大致分为3种：阳气亏虚、血瘀水停证；气虚血瘀证；气阴两虚证[44]，通过标本兼顾，扶正祛邪，从而达到延缓病情进展、改善预后等治疗目的，且不良反应小。

本Meta分析共筛选了32项研究，对其中涉及的临床疗效、左室射血分数、左室舒张末期内径、二尖瓣血流速度峰值比、血浆N-末端脑利钠肽前体、6 min步行试验等指标进行了评价。对纳入的所有文献，均采用Cochrane偏倚风险评估工具进行风险评估。其中只有2项[11，34]研究采用了盲法，1项[34]研究采用了分配隐藏，3项[18，24，29]研究在分组时按照诊疗顺序进行分组，这可能会对研究结果造成一定影响。Meta分析结果表明：补气活血利水中药联合西药治疗慢性心力衰竭，可明显改善临床疗效，提高左室射血分数，降低血浆N-末端脑利钠肽前体水平，增加6 min步行距离，改善左室舒张末期内径，增加二尖瓣血流速度峰值比。以上结果均证明了慢性心力衰竭病人在常规西药治疗基础上加用补气活血利水中药，能进一步改善病人的症状及相应体征，从而提高病人的生活质量。在安全性方面，有2项[31，35]研究报道了病人在服药期间出现了不良反应，如恶心呕吐、视力模糊等，但由于其出现在极少部分病人中，且两组均出现，经一般处理或疗程结束后可自行缓解，说明可能与病人的本身体质有关，从而反映了中药治疗的相对安全性较好。

纳入本Meta分析的文献均为中文文献，缺乏相应的英文文献，而且总体质量偏低，从而不可避免使得研究结果产生一定偏倚，因此，未来对于该指标的评价需要更多的临床研究数据支撑。另外，部分研究存在随机、施盲、分配隐藏等方法学问题，使得分析结果出现一定偏倚。因此，日后在对慢性心力衰竭病人的临床疗效判定中可进一步增加更多的观察指标，如心脏磁共振成像、心肺运动试验、生活质量评估量表、基因检测等，可从多角度、多方面对病人的身体状况进行整体评价。同时，在进行临床研究时，不应过于局限，要尽量采用多中心、大样本临床研究挖掘更为可靠的数据，进一步证明中医药在治疗慢性病中的强大优势。