止颤颗粒治疗帕金森病异动症的临床随机对照研究

顾琳奕，徐子入，席 倩，黄宁静

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，临床上左旋多巴类是治疗该病的金标准药物，而在长期使用后，易出现运动并发症——异动症(L-dopa induced dyskinesia，LID)。主要表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干，一旦出现这些症状，可发生在服用左旋多巴后血液药物浓度的初期、末期，甚至任何时候[1]。研究证实40%的PD病人通过4～6年的左旋多巴药物治疗后会发展成异动症[2]，并有较高的致残率[3]。在中医学中，异动症属于“颤证”范畴，目前已有相关临床及基础试验揭示止颤汤[4-6]治疗帕金森病及异动症的有效性。本研究在原有西药治疗基础上分别加入止颤颗粒和止颤颗粒安慰剂，对比观察止颤颗粒治疗帕金森病异动症的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 所有病例来源于2017年7月—2019年11月上海市中医医院门诊及病房的帕金森病异动症病人，均符合西医诊断标准(参照英国帕金森病学会制定的帕金森病脑库诊断标准[7])、中医诊断标准(参照第三届中华全国中医学会老年医学会脑病学术研讨会制定的中医老年颤证诊断标准和疗效评定标准[8])。共入选100例，随机分为治疗组和对照组，各50例，其中治疗组脱落3例，对照组脱落2例，最终完成病例95例，男55例，女40例，治疗组47例，对照组48例。

1.2 纳入标准 ①签署知情同意书者；②符合帕金森病诊断标准和中医证候诊断属颤证者；③年龄40～80岁；④帕金森病综合评分量表(UPDRS)第Ⅳ部分第32项评分>1分者；⑤中医证候评分>9分者。

1.3 排除标准 ①试验前半年曾进行手术者；②有严重高血压，血压>180/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，控制不满意者；③精神病、癫痫、孕妇及哺乳期妇女；④合并严重脑动脉硬化、脑血管病，具有脑血管病引起的肢体功能障碍者；⑤有严重心力衰竭、肾衰竭、肝功能异常、骨关节疾病等影响疗效评价者；⑥酗酒、药瘾或智力障碍，不能按时服用药物或配合检查者；⑦帕金森病综合征或帕金森病叠加综合征者；⑧过敏体质或对试验药物和对照药物已知成分过敏者；⑨近2个月内参加过其他临床试验者。

1.4 分组与治疗方法 本试验采用随机、双盲、安慰剂平行对照方法，由制药公司产生随机数的初值、分层、区组，然后编制试验盲底，并一式两份分别安全存档，在数据锁定后进行第1次揭盲，统计分析结束后进行第2次揭盲。研究者在确认受试者符合入选或排除标准后，按病人入组的先后顺序分配已编码的药物，包括止颤颗粒和止颤颗粒安慰剂，前者作为治疗组，后者作为对照组。止颤颗粒组方：黄芪15 g，钩藤12 g，知母9 g，白芍9 g，制何首乌9 g。止颤颗粒安慰剂由止颤颗粒稀释20倍后加入糊精等安全无治疗作用的食品添加剂制成。两种药物均由江阴天江药业有限公司统一制备。服用方法相同，开水冲服，每日2次，每次1包。所有病人入组后均维持原有抗帕金森病药物及其服用方法(美多芭或卡左双多巴控释片)不变。

1.5 观察指标 受试者通过体检及问卷方法收集基本资料、临床特征及西药用药情况，于入组时及治疗、第4周、第8周、第12周(治疗结束后)时对所有病人进行UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ-A、不自主运动量表(AIMS)[9]、中医证候量表评分[10]评定。

1.6 疗效评定标准 对比两组治疗前后不同时期的UPDRS Ⅲ、UPDRS Ⅳ-A、AIMS、中医证候量表评分。中医证候疗效采用中医证候积分减分率，同尼莫地平法计算公式。痊愈为减分率在70%以上；显效为减分率在30%～69%；有效为减分率在10%～29%；无效为减分率在10%以下。

1.7 安全性指标 治疗过程中随访病人一般生命体征，包括脉搏、呼吸、体温、血压；治疗前后测定实验室检查项目，包括血常规(红细胞、白细胞、血小板计数)、肝功能、肾功能(尿素氮、肌酐)，并根据指标填写临床意义；若试验期间出现的任何不良反应均应填写“不良事件表”，并追踪调查，若自行好转且与药物无关则继续服药，若病人拒绝服药则终止观察，必要时可揭盲处理，揭盲后病例计入脱落病例。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 实际完成病例95例。治疗组47例，男27例，女20例；年龄(66.19±6.73)岁；病程(86.45±43.00)个月。对照组48例，男28例，女20例；年龄(67.58±6.24)岁；病程(91.10±37.92)个月。

2.2 两组治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较 两组治疗前UPDRS Ⅲ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗4周后与对照组同期比较差异有统计学意义(P>0.05)；治疗组在治疗第8周、第12周评分较治疗前明显改善(P<0.01)。详见表1。

表1 两组治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较 (±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后UPDRS Ⅳ-A评分比较 两组治疗前UPDRS Ⅳ-A积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗第12周优于对照组(P<0.05)；治疗组在治疗第8周、第12周评分较本组治疗前明显改善(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后UPDRS Ⅳ-A评分比较 [Md(QR)] 单位：分

2.4 两组治疗前后AIMS评分比较 两组治疗前AIMS积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组在治疗第8周、第12周时评分较治疗前明显改善(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后AIMS评分比较 [Md(QR)] 单位：分

2.5 两组治疗前后中医证候量表评分比较 两组治疗前中医证候量表积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组在治疗第8周、第12周时评分较本组治疗前明显改善(P<0.01)，治疗组治疗12周后与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后中医证候量表评分比较 [Md(QR)] 单位：分

2.6 两组中医证候疗效比较 治疗组中医证候疗效优于对照组(P<0.01)。详见表5。

表5 两组中医证候疗效比较

3 讨 论

全球每10万人中就有100～300人患帕金森病，年龄越大患病率越高，且随着人口老龄化程度加剧，所占比例将会更高[11]。异动症作为帕金森病的并发症也随之增多，尤其是躯干部分的运动障碍症状[12]。因此，对帕金森病病人并发异动症的早期发现、预防、控制显得尤为重要。因为这种不自主动作幅度可以很大，可持续整个左旋多巴的起效期，且目前无特效药物治疗，病人非常痛苦，给家庭和社会带来了很大的负担。

随着帕金森病及异动症发病率的增加，中医药治疗异动症日益受到重视。根据临床表现和体征，异动症属于中医学“颤证”范畴。《素问·至真要大论篇》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”。《素问·五常政大论》“其病摇动”“掉眩巅疾”，这些论述均说明“掉”的表现为摇动之象。此类疾病属风象，与肝有关。帕金森病异动症通常为老年发病，临床以肝肾不足、气血两虚证候最为多见[13]。其病位在脑，与肝、脾、肾三脏有关。而名老中医李如奎教授临床效验方止颤汤即以此立意，并结合现代研究，注重滋补肝肾、补益气血，运用于帕金森病及异动症病人颇有疗效[14]，止颤汤由黄芪、钩藤、知母、白芍、首乌等组成。已有国家及地方各级课题和多项研究提示止颤汤对于帕金森病大鼠及异动症大鼠模型有治疗作用[15-16]。

《本草衍义补遗》曰：“黄芪大补阳虚自汗”《玉楸药解》曰：白芍“善治厥阴木郁风动之疾”，既能“泄肝胆风火以清风木之邪”，又能“养肝阴而和柔刚桀骜之威”，可养肝血，滋肝阴，柔肝气，为养血濡筋，缓急止颤之良药。《本草纲目》曰：“钩藤手足厥阴药也……钩藤通心包于肝木，风静火息，则诸证自除”，《本草纲目》曰：“知母之辛苦寒凉，下则润肾燥而滋阴，上则清肺金而泻火”，方中首乌、白芍滋阴补肾；知母清热养阴，钩藤息风平颤，两药相配清热息风，使元神之府得以静谧；黄芪配白芍气血双补，使髓海得以荣养；且白芍兼有缓急柔筋之功，全方共奏滋补肝肾、息风解痉、补益气血之功。

本研究中两组均维持入组前的西药方案治疗，治疗组予止颤颗粒，对照组予止颤颗粒安慰剂。其中止颤颗粒在制作工艺方面药物浓度高且稳定，口感也较好[17]。本研究通过3个月观察发现：止颤颗粒对于UPDRS Ⅲ评分、UPDRS Ⅳ-A评分、AIMS评分和中医证候量表评分从服用第8周开始有改善，且与本组治疗前比较明显降低(P<0.01)，中医证候总有效率高于对照组(P<0.01)。提示止颤颗粒对异动症有一定改善作用。