NOBp1表达水平与乳腺癌临床病理因素及预后相关性

陈革 陈汉雄 侯本新

乳腺癌病因复杂，具有高度异质性，肿瘤临床特点和分子病理特征呈现高度多样化，包括Luminal A、Luminal B、ERBB2+、Basal-like多种表型[1]，5年生存率与分子分型、临床病理分期均有关[2]。目前，相同分子分型、临床病理分期的乳腺癌病人治疗效果、预后差别较大，常规预后指标不能满足临床需要。越来越多研究重视基因表达对肿瘤发生及预后的影响。NOBp1是NOB1基因编码的NIN/RPN结合蛋白1同源物，在降解蛋白质方面发挥重要作用，可促进20S蛋白酶体的成熟，还具有转录调节作用，但其在乳腺癌中作用机制尚不清楚[3-4]。本研究观察乳腺癌组织中NOBp1(NI1/RPN12结合蛋白1)表达水平及其与病人临床病理因素、预后相关性。

对象与方法

一、对象

2013年4月～2014年4月我院收治的乳腺癌病人90例。病人年龄20～69岁，中位年龄49岁；HER2阳性24例(26.7%)，共14例(15.6%)接受靶向治疗。临床病理特征见表1。90例病人中，NOBp1表达阳性者32例(35.6%)，表达阴性者58例(64.4%)。选取标准：均接受乳腺癌改良根治术；术中病理学检查确诊为浸润性导管癌；符合手术适应症；TNM分期符合2003版UICC，均为Ⅰ～Ⅲ期早期乳腺癌病人；入院前未接受其他乳腺癌相关治疗；行全身检查未见远处转移灶；病人和家属对研究内容知情且签订了书面同意书。将有肿瘤家族史、血缘关系者、男性乳腺癌、哺乳期乳腺癌、正在参与其他研究者、合并其他肿瘤者排除。

二、方法

1.治疗方法：入院后均行常规术前检查，择期行标准乳腺癌改良根治术，取手术切除的新鲜乳腺癌组织。术后1个月内接受蒽环联合紫衫方案化疗6～8周期。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)阳性乳腺癌病人于化疗期间接受曲妥珠单抗治疗，连续治疗1年。腋窝淋巴结转移病人行放疗治疗。雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)或孕激素受体(Progestin Receptor,PR)阳性病人接受内分泌治疗。

2.NOBp1表达水平检测方法：使用免疫组织化学法(IHC)检测NOBp1表达水平，使用单克隆NOBp1抗体。

3.随访：首次入院即开始随访，前3年3个月随访1次，3年后6个月随访1次。随访截止日期为2019年10月30日。总生存期(Overall survival，OS)指随访期间出现死亡或随访截止时间距离初次随访时间。

三、统计学方法

使用SPSS 19.0软件分析数据，NOBp1表达水平与乳腺癌病人临床病理因素相关性使用χ2检验和fisher＇s精确概率法分析，NOBp1表达水平与乳腺癌生存期相关性使用Kaplan-Meier法比较；影响OS预后因素分析使用Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.NOBp1表达水平与乳腺癌病人临床病理特点相关性：NOBp1表达水平与病人临床病理特点相关性分析显示，NOBp1表达与病人淋巴结转移状态、肿瘤大小、TNM分期有相关性(P<0.05)，与年龄、月经状态、分子分型差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 NOBp1表达与病人临床病理特征相关性(例，%)

2.NOBp1表达水平与病人生存率相关性:截至2019年10月,病人失访5例，共85例获得随访资料，中位随访时间为49个月，OS范围21～62个月，随访中有20例死亡。Kaplan-Meier分析显示，NOBp1表达阴性组病人OS较NOBp1表达阳性组更长(P=0.003)。见图1。对影响OS预后因素进行单变量和多变量分析，单变量分析结果显示，肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表达是影响乳腺癌病人OS的预后因素(P<0.05)；多因素Cox分析显示，淋巴结状态、肿瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表达是影响乳腺癌病人OS的独立预后因素(P<0.05)，NOBp1低表达病人的OS更长，是乳腺癌保护因素。见表2、3。

讨 论

目前，乳腺癌治疗仍存在许多难题，如病人5年生存率仍较低，肿瘤异质性大导致相同治疗方式的治疗结果相差较大。随着基因表型、代谢通路在肿瘤发生发展中的深入研究，越来越多科研人员意识到基因表达及代谢通路改变对肿瘤发生及预后的作用。NOB1基因位于染色体16q22.1上，可编码NOBp1，NOBp1是26S蛋白酶体的一个亚基，在蛋白质降解途径中起着重要作用[5]。研究显示，NOBp1可调节颗粒20S蛋白酶体在细胞核中表达情况，促进20S蛋白酶体成熟[6]。也有研究显示，NOBp1具有转录调节剂作用，在细胞周期进程、耐药性、肿瘤发生进展中充当重要角色[7]。研究显示，NOBp1可调节乳腺癌的发生，并可以用作潜在治疗靶标[8]。Li等[9]研究首次观察了NOBp1与乳腺癌预后的相关性，结果显示，相比周围正常组织，乳腺癌组织中NOBp1表达上调，且NOBp1表达上调的乳腺癌病人死亡率高于NOBp1表达降低病人。

表2 OS影响因素的Cox比例风险模型单因素分析

表3 OS影响因素的Cox比例风险模型多因素分析

本研究探讨乳腺癌组织中NOBp1表达水平及其与病人临床病理因素、预后相关性，结果显示，NOBp1表达阳性者占35.6%，NOBp1表达与病人淋巴结转移状态、肿瘤大小、TNM分期差异有统计学意义，其中NOBp1表达阳性的乳腺癌病人T4、N3、Ⅲ期病人比例高于NOBp1表达阴性的乳腺癌病人，提示NOBp1表达可能与乳腺癌发展有关。预后分析显示，NOBp1表达阴性组病人OS较NOBp1表达阳性组更长，单变量及多变量COX分析结果均显示，淋巴结状态、肿瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表达是影响乳腺癌病人OS的预后因素，提示NOBp1表达阳性是乳腺癌预后的危险因素，NOBp1表达升高病人乳腺癌预后不良，与Li等[9]研究结果一致。此外，淋巴结状态、肿瘤TNM分期、分子分型影响乳腺癌病人预后的因素，与龚晏萱等[10]研究结果一致。

综上所述，NOBp1表达水平升高病人OS较短，是乳腺癌预后的危险因素，NOBp1表达升高病人乳腺癌预后不良。NOBp1可能为乳腺癌病人提供有效的预后预测指标。