甲状腺乳头状癌术后甲状旁腺功能减退的预测因素分析

何领 徐鲲 任明 陈德轩 高国宇 孟娣娟

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌中最常见的病理类型，手术治疗是其主要的治疗手段之一。甲状旁腺损伤是甲状腺手术常见的并发症之一，由于损伤的程度不同，临床表现差异较大。永久性甲状旁腺功能减退可影响病人生活质量。甲状旁腺损伤实验室检查主要是血甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)及血钙水平下降。本研究拟分析PTC术后甲状旁腺功能减退的预测因素。

对象与方法

一、对象

2016年7月～2019年我院收治的PTC手术的病人588例，其中男性135例，女性453例。年龄17～79岁，中位年龄为44(34，53)岁。入选标准：(1)首次行甲状腺手术；(2)术后病理检查证实为PTC；(3)至少行单侧中央区淋巴结清扫。排除标准：临床资料不全。

二、方法

1.手术方式：所有病人手术均由同一诊疗小组的医师按同一标准施行，对术前甲状腺结节穿刺细胞学检查或术中快速病理证实为PTC病人行单侧甲状腺腺叶及峡部切除或甲状腺全切除+单侧或双侧中央区淋巴结(central lymph node，CLN)清扫术。行甲状腺全切除的标准为：(1)术前术中病理明确双侧癌；(2)术前超声检查高度怀疑双侧癌；(3)癌灶位于甲状腺峡部；(4)双侧甲状腺多发结节；(5)合并桥本甲状腺炎，术中见甲状腺肿大，质地硬；(6)BRAF VE600阳性；(7)可能需行131I治疗者(肿瘤侵犯周围组织；颈部明显淋巴结肿大，术前或术中证实淋巴结转移者)。术前颈侧区淋巴结穿刺证实有转移者，加行治疗性颈侧区淋巴结清扫术，术前彩超及CT报告考虑颈侧区淋巴结转移者(未穿刺)，如术前沟通病人同意，可行预防性颈侧区淋巴结清扫术。

术中甲状旁腺的保护方法包括：(1)游离甲状腺之前注射纳米碳示踪剂；(2)处理甲状腺背侧时，仔细辨认甲状旁腺并尽可能原位保留；(3)清扫中央区淋巴结时，注意保留甲状旁腺供应血管，同时注意分离辨认胸甲韧带内可能存在的甲状旁腺；(4)检查切除的标本，如发现可疑甲状旁腺，切取少许送术中快速病理检查，如病理证实为甲状旁腺，将甲状旁腺切碎后移植于同侧胸锁乳突肌内。(5)对于术中或术毕发现保留的甲状旁腺血运障碍明显时，应果断切除该甲状旁腺，并行自体移植。

2.甲状旁腺功能减退的判定：暂时性甲状旁腺功能减退指术后6个月内出现低钙血症，血清PTH低于正常值下限。永久性甲状旁腺功能减退指术后6个月以上低钙血症仍不能缓解，血PTH仍未恢复正常。

三、统计学方法

结 果

1.本组588例病人中，发生暂时性甲状旁腺功能减退240例(40.8%，240/588)，发生永久性甲状旁腺功能减退5例(0.9%，5/588)。

2.PTC病人术后甲状旁腺功能减退发生的单因素分析见表1。结果显示，PTC术后出现甲状旁腺功能减退病人中合并结节性甲状腺肿、多灶癌、甲状腺包膜受侵、甲状腺全切除、双侧中央区淋巴结(CLN)清扫比例高于正常PTH组(P<0.05)。性别、年龄、体质指数(BMI)、是否合并HT及是否微小癌比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3.PTC病人术后甲状旁腺功能减退的多因素分析见表2。根据表1结果，采用多因素Logistic回归分析PTC病人术后甲状旁腺功能减退的预测因素。结果显示，合并结节性甲状腺肿、多灶癌、甲状腺包膜受侵在PTC病人术后发生甲状旁腺功能减退的风险明显增加(OR值分别为2.196、3.071、1.554；P值分别为<0.001、<0.001、0.030)，可作为术前预测因素。对手术方式进行多因素Logistic回归分析结果显示，甲状腺全切除是甲状旁腺功能减退的独立危险因素(OR值：3.630；P值：<0.05)，见表3。

表1 PTC术后甲状旁腺功能减退单因素分析(例)

表2 PTC术后甲状旁腺功能减退的多因素Logistic回归分析

表3 PTC术后甲状旁腺功能减退发生的手术方式的多因素Logistic分析

讨 论

甲状旁腺位于甲状腺背侧，其数量、位置变异较多，甲状旁腺与周围脂肪滴、淋巴结、迷走胸腺及异位甲状腺组织易混淆[1]，导致甲状腺手术中甲状旁腺的损伤率高居不下。有研究显示，甲状腺手术后暂时性和永久性甲状旁腺功能减退发生率分别为6.9%～46.0%和1.1%～35.5%[2-6]。本研究中术后甲状旁腺功能减退总发生率为40.8%(240/588)，其中永久性甲状旁腺功能减退为0.9%(5/588)，结果的差异可能与判断甲状旁腺功能减退的标准不同、手术方式不同以及不同的医疗团队的具体手术操作有关。

PTC病人术后甲状旁腺功能减退与手术方式关系密切，理论上手术范围越大发生甲状旁腺功能减退的风险越高。甲状腺全切除及CLN清扫是甲状旁腺损伤的危险因素[7-9]。我们的研究显示，甲状腺全切除术后发生甲状旁腺功能减退风险高于行单侧甲状腺+峡部切除者，而行双侧CLN清扫者术后发生甲状旁腺功能减退亦明显高于行单侧中央区淋巴结清扫者。但多因素分析结果显示，甲状腺全切除是甲状旁腺功能减退的独立危险因素，而是否行双侧CLN清扫不是术后甲状旁腺功能减退的独立危险因素。分析原因可能是：甲状腺切除后，术野清晰，对切除甲状腺过程中保留的甲状旁腺可以更从容地加以保护。

有研究表明，男性、年龄≥45岁是甲状腺癌术后甲状旁腺损伤的独立危险因素[10]。而另一项研究认为，暂时性甲状旁腺功能减退多见于女性，且女性是术后甲状旁腺功能减退的独立危险因素[3]。但多数研究认为，性别、年龄与甲状腺癌术后甲状旁腺损伤无相关性[7]。我们的研究表明，性别、年龄与甲状腺术后甲状旁腺功能减退无关。有研究显示，合并HT的PTC病人行甲状腺全切除术后发生甲状旁腺功能减退的比例更高，考虑可能与HT病人的的甲状腺组织破坏严重，甲状腺实质被纤维组织取代，术中容易造成甲状旁腺损伤或血管损伤[11]。我们的研究显示，是否合并HT与术后甲状旁腺功能减退无关。分析原因，尽管甲状腺组织因炎症破坏，纤维化明显，但因其质地硬，与甲状旁腺的差异也更为明显，可能有助于术中对甲状旁腺的辨别。有研究表明，合并结节性甲状腺肿与术后甲状旁腺功能减退无关[3]。但我们的研究显示，合并结节性甲状腺肿病人更易发生术后甲状旁腺功能减退，且可以成为PTC病人术后甲状旁腺功能减退的独立预测因素。分析原因可能是：合并结节性甲状腺肿病人因病人甲状腺结节较大或多发结节，影响术中解剖甲状腺背侧的视野，从而影响甲状旁腺的辨认。也有研究表明，肿瘤最大径与甲状旁腺损伤无关[3]。我们的研究显示，是否微小癌与术后发生甲状旁腺功能减退无关。有研究表明，多灶癌与术后甲状旁腺功能减退无关[3]。我们的研究显示，PTC病人术后低PTH者多灶癌比例比正常PTH组高，且多因素Logistic回归分析表明，多灶癌是PTC病人术后甲状旁腺功能减退的独立预测因素。这可能与我们临床上对于多灶癌常规行甲状腺全切除术有关。

肥胖病人脂肪含量高，行颈淋巴结清扫时，辨认甲状旁腺较困难，理论上可能会增加甲状旁腺损伤的发生率。但我们的研究结果显示，BMI与PTC病人术后发生甲状旁腺功能减退无关。甲状腺包膜受侵，尤其是后包膜受侵可能导致沿包膜游离困难，如肿瘤进一步外侵周围的组织，则加大了局部的游离难度，从而增加甲状旁腺损伤的几率。我们的研究结果证实这一推论，甲状腺包膜受侵是PTC病人术后发生甲状旁腺功能减退的独立预测因素。

本研究中PTC术后甲状旁腺功能减退发生率达40.8%，相对较高，可能与我们入选的病人手术范围较大，均行甲状腺全切除或甲状腺单侧+峡部切除，同时行单侧或双侧CLN清扫有关。但本研究中发生永久性甲状旁腺功能减退者仅0.9%，低于以往相关文献报道，可能是因为我们术中采取了有效的甲状旁腺保护。除了我们使用的常规方法外，还有亚甲蓝染色正显影技术、核素正显影技术、甲状旁腺近红外自体荧光显影技术、甲状旁腺吲哚菁绿造影技术也曾尝试应用，但由于其自身的不足或存在不良反应，尚未能在临床广泛开展[12]。近年来，基于细胞学的甲状旁腺穿刺及胶体金免疫技术，可更快更敏感地检测甲状旁腺激素[12]，帮助术中判断定位甲状旁腺。其中胶体金免疫技术在2018年《甲状腺围手术期甲状旁腺功能保护指南》已予以推荐用于术中快速确定甲状旁腺组织，从而缩短甲状旁腺离体时间，保证移植的甲状旁腺质量[1]。

本组甲状旁腺自体移植的方法采用的均为颗粒包埋法，近年来多数学者建议行匀浆注射法行自体移植，效果要优于颗粒包埋法，许志亮等[13]研究显示，多点匀浆注射法相对于单点匀浆注射法和颗粒包埋法术后1个月血钙和PTH恢复的水平更高。有研究发现，糖皮质激素在甲状腺全切除术加双侧CLN中或术中术后同时应用,能够减少术后甲状旁腺功能减退的发生率[14]。

甲状旁腺损伤仍然是甲状腺外科急需解决但尚未解决的问题。合并结节性甲状腺肿、多灶癌、甲状腺包膜受侵等临床特征在PTC病人术后发生甲状旁腺功能减退的风险明显增加，可作为术前预测因素。对于存在上述因素的病人需要提高警惕，加强术中精细操作，减少甲状旁腺损伤的发生率。甲状腺全切除是术后甲状旁腺功能减退的独立危险因素。手术方式的选择需要慎重，在可能行单侧腺叶切除的情况下，尽量避免行甲状腺全切除。术中除了准确定位、精细解剖原位保留、保护其血供、一旦发现已切除或血运障碍的甲状旁腺应予以行甲状旁腺自体移植。

本研究为回顾性研究，且样本量尚不够大，有关资料不够全面，如缺乏术中辨认出的原位保留的甲状旁腺数量和位置，自体移植的甲状旁腺数量，手术前后PTH数值变化等数据，结果可能存在不全面或偏倚。我们将在今后的研究中进一步扩大样本量，完善相关资料，尽可能对甲状旁腺损伤能够做到术前预判和术后评价。