男性2型糖尿病伴代谢综合征患者血清维生素D水平的研究

姚衢 王茜 张琳 杨丹 廖鑫 张晗 高琳 章莹 程峣 岳瑜

遵义医科大学附属医院内分泌科，贵州 遵义 563099

代谢综合征(MS)是一组以肥胖、糖脂代谢紊乱以及高血压等代谢异常的综合表现，它被认为是2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和全因死亡率的主要危险因素[1]。MS导致心血管疾病死亡率增长2倍[2]。维生素D是一种脂溶性维生素，其生理功能包括维持体内钙、磷代谢，调节细胞增殖分化、炎性反应、糖脂代谢及免疫调节等。维生素受体广泛表达于胰岛β细胞、脂肪组织和血管内皮细胞，维生素D与高血糖、高血压及血脂紊乱相关。研究提示血清维生素D水平与MS发生呈负相关，维生素D不足或缺乏是MS的危险因素，在非维生素D缺乏症的老年人中低维生素D水平是MS的独立危险因素[3]。但维生素D水平与T2DM患者合并MS及其组分数的研究鲜有报道，本研究通过成年男性2型糖尿病患者血清25(OH)水平与MS及其组分的相关性研究，以期为2型糖尿病及胰岛素抵抗相关疾病的防治提供一定思路。

1 材料和方法

1.1 研究对象

筛选2018年3月至2019年6月遵义医科大学附属医院内分泌科住院诊断为T2DM的男性患者203例，以及同期我院体检中心男性健康体检者42例，年龄30～70岁。T2DM诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。MS诊断符合2017年中国2型糖尿病防治指南：①腹型肥胖：男性腰围≥90 cm女性腰围≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L，或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：血压≥130/85 mmHg或已确认为高血压并治疗者；④空腹TG≥1.70 mmol/L；⑤空腹HDL-C<1.04 mmol/L，具备3项或更多项即可诊断[4]。排除标准：①近半年服用维生素D类药物、钙剂、糖皮质激素等可能影响血清25 (OH) D水平的药物：②合并严重的心功能不全、肝肾疾病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、骨质疏松、自身免疫性疾病等；③长期服用噻嗪类利尿剂、非选择性受体拮抗剂等影响血脂紊乱的药物；④近3月服用调节血脂药物。该研究已获得医院伦理委员会批准及患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料采集：入院当天采集病史，空腹8 h以上于次日晨测量患者身高、体重、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等。计算体质指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m2)。

1.2.2实验室检查：所有观察对象空腹8 h以上于次日晨抽取肘静脉血，空腹血糖(FPG)采用己糖激酶法测定；空腹胰岛素(Fins)采用电化学发光法测量(试剂盒德国Roche公司产)；糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相法测定(试剂盒美国伯乐公司产)；三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用Beckman Coulter AU5400全自动生化分析仪检测(贝克曼库特实验系统有限公司产)；25(OH)D采用Roche Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪检测(试剂盒德国罗氏公司产)。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FlNS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

1.2.3实验分组：根据患者有无代谢综合征分为T2DM+MS组、T2DM+非MS组及NC组。另根据符合MS诊断标准数目分为：NC组、T2DM组(单纯糖尿病组)、T2DM+1组(除血糖异常外另加一个组分)、T2DM+2组(除血糖异常外另加两个组分)、T2DM+3组(除血糖异常外另加三个组分)、T2DM+4组(具备MS的所有组分)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 各组一般资料及实验室指标比较

T2DM+MS组25(OH)D、HDL-C显著低于NC组(P<0.05)，WC、BMI、SBP、DBP、FBG、HbAlc、HOMA-IR、TG、TC及LDL-C显著高于NC组(P<0.05)；T2DM+MS组25(OH)D、HDL-C显著低于T2DM组(P<0.05)，WC、BMI、SBP、DBP、FBG、HOMA-IR、TG及HDL-C显著高于T2DM组(P<0.05)；T2DM组25(OH)D、HDL-C显著低于NC组(P<0.05)，WC、BMI、SBP、DBP、FBG、HbAlc、HOMA-IR及TG显著高于NC组(P<0.05)，见表1。

表 1 各组一般资料及实验室指标比较Table 1 Comparison of clinical data and laboratory indicators among the three

2.2 六组血清25(OH)D水平比较

根据符合MS组分组后，各组血清25(OH)D水平逐渐下降，见表2。

表2 六组血清25(OH)D水平比较Table 2 Comparison of serum 25(OH)D levels among the six

2.3 血清25(OH)D水平与一般资料及实验室指标相关性分析

血清25(OH)D水平与WC、BMI，SBP、DBP、HOMA-IR、FBG、TG、TC、LDL-C呈负相关(P<0.05)，与HDL-C呈正相关(P<0.05)，与年龄和TC无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 血清25(OH)D水平与一般资料及实验室指标相关性分析(r)

2.4 多元线性回归

多元线性回归显示，HOMA-IR是血清25(OH)D水平的独立影响因素(P<0.05)，见表4。

表4 血清25(OH)D水平与一般资料及实验室指标多元线性回归分析结果(r)Table 4 The results of multiple linear regression analysis of serum 25(OH)D levels and general data and laboratory indicators (r)

2.5 MS危险因素二元Logistic回归分析

MS危险因素的二元Logistic回归分析，以有无MS为因变量，以年龄、WC、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HbAlc及HOMA-IR为自变量，行Logistic回归分析，结果显示，血清25(OH)D水平是T2DM患者发生MS的独立保护因素，见表5。

表5 MS危险因素的二元Logistic回归分析Table 5 Binary Logistic regression analysis of MS risk factors

3 讨论

代谢综合征发生率逐年上升，我国31省98 658名18岁以上成人整群抽样调查显示，MS患病率高达33.9 %。校正年龄、体质指数及MS组分后，MS在男性和女性分别增加10年后冠心病风险3.4及2.3倍[5]。一项中国成人糖尿病患者代谢综合征发生率及其决定因素的研究发现，糖尿病患者MS总体患病率为66.5 %，其中T2DM患者MS患病率高达68.1 %[6]。T2DM合并MS患者心血管疾病风险和严重程度明显增加，虽然有关MS国内外进行了大量的研究，但受复杂的遗传、代谢和环境因素作用，其病理生理机制尚未完全清楚。特别是关于维生素D水平与T2DM合并MS及其组分数目的研究较少，维生素D是一种脂溶性甾体激素前体，主要包括维生素D3和维生素D2两种形式，25(OH)D是体内维生素D的主要储存形式[7]，常作为评价体内维生素D水平的指标。研究表明维生素D缺乏增加了许多慢性疾病的风险，包括代谢综合征、2型糖尿病、甲状腺疾病、心血管疾病、癌症、神经认知功能障碍及自身免疫性疾病等[8-9]。既往研究提示血清维生素D水平与MS发生呈负相关，维生素D不足或缺乏是MS的危险因素。维生素D缺乏与MS发病相关的机制有：维生素D缺乏导致前脂肪细胞向脂肪细胞分化抑制作用减弱，使脂肪生成增多，而脂肪组织是维生素D储存的主要场所，脂肪过度堆积导致血清维生素D水平降低，脂肪细胞也可通过抑制25羟化酶和1α羟化酶活性来减少维生素D的生成；低水平维生素D可抑制胰腺β细胞合成和分泌胰岛素，引起糖耐量异常或糖尿病；全身性炎症以及通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)引起血压升高[10-13]；大连地区的研究发现中老年男性血清25(OH)D水平与MS的患病率存在负相关[11]。一项针对绝经后女性MS的研究发现，低维生素D水平患者具有较高的患病率[14]。T2DM患者MS风险研究中发现维生素D缺乏可能是中国T2DM患者MS发病危险因素[15]。我们的研究发现男性2型糖尿病合并MS患者维生素D水平显著降低，维生素D水平是T2DM患者发生MS的独立保护因素，这与既往大多数研究相符。本研究发现随着代谢综合征组分数目的增加维生素D水平下降，低水平维生素D可能反映MS患者代谢紊乱的严重程度。我们的研究显示血清维生素D水平与MS相关组分WC、BMI、TG、LDL-C、FBG、HbAlc、SBP和DBP呈负相关，与HDL-C呈正相关，进一步说明维生素D水平可能与MS的发生有密切联系。

胰岛素抵抗被认为是MS和T2DM共同发病环节，目前被公认为MS的核心因素，而维生素D水平与胰岛素抵抗呈负相关，维生素D缺乏是加速胰岛素抵抗形成的因素之一[16-18]。维生素D受体广泛存在于胰腺β细胞及脂肪组织等胰岛素效应细胞，维生素D通过与胰腺β细胞受体结合改变胰岛素信号或增加葡萄糖转运蛋白4活性直接减轻胰岛素抵抗，或通过钙介导间接调节胰岛素作用[10]。本研究也发现维生素D水平与HOMA-IR呈负相关，HOMA-IR是维生素D水平的独立影响因素。我国人群维生素D的缺乏与不足比例为80%～95%[19]，本研究中健康人群平均维生素D水平处于维生素D不足状态，这可能与贵州地区地域、日照时间短等有关。当体内维生素D不足时，不仅会引起骨密度下降、骨折发生率明显增加，还可导致代谢性疾病和心血管疾病的发病率和病死率明显升高[20]。多项研究表明在糖尿病前期和维生素D缺乏的患者中，高剂量补充维生素D可以改善胰岛素敏感性并降低糖尿病进展风险[21]，且长期大剂量补充维生素D可降低血压、预防高血压的发生发展[22]。故而考虑补充足量维生素D可以降低MS的发生率和缓解MS代谢紊乱程度。国外研究发现改善维生素D水平可能会降低MS的患病率[23]，但补充足量维生素D是否可以降低T2DM患者MS的发病率还有待进一步的研究。

综上所述，血清维生素D水平在男性T2DM患者代谢综合征发病中可能起着重要的作用，这为2型糖尿病患者代谢综合征预防和治疗提供了新的思路。由于绝经期女性雌激素水平的降低可能会导致维生素D缺乏的临床表现[24]，故未将女性患者纳入研究范围；本研究为横断面研究，样本量有限。维生素D与男性2型糖尿病合并代谢综合征是否存在因果关系以及是否可以通过补充维生素D来抑制或缓解代谢综合征的发生发展，还有待更深入的进一步研究明确。