输血相关急性肺损伤的研究进展

江 颖，庄 远，孙桂香，皮红英，汪德清

解放军总医院第一医学中心 输血科，北京 100853

输血相关急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是在输血过程中或输血后6 h内发生的以急性非心源性肺水肿、低氧血症为主要临床表现的综合征，它是目前最常见的致死性输血反应之一[1-2]。最早的TRALI 可追溯到1951年，Barnard[3]报道了1 例因输血引起过敏性急性肺反应后死亡的急性白血病病例。1983 年国际上正式确立TRALI 为一种独立的疾病，它的发生主要与被动输入抗白细胞抗体有关[4]，每输注1 U 血液制剂，发生率增加0.02%[5]。一系列研究发现血浆、血小板、冷沉淀、粒细胞、红细胞、免疫球蛋白等都会引发TRALI[6-9]，但首要危险因素是输注了女性捐献者的血浆，每单位血浆输注使TRALI 发生率增加0.008%[10]，危重患者输注后风险明显增高[11]。FDA 统计显示2012 - 2016 年TRALI 死亡率高达34%[12]。在我国，由于TRALI 的临床病例报道和基础研究有限，血液预警系统不完善，导致其漏诊率和误诊率较高。为提高临床医师对TRALI 的认识，我们从病理生理机制、诊断、治疗等方面对其进行回顾性分析、总结，以加深对其的认识和关注，对进一步提高安全输血具有重要意义。

1 输血相关性急性肺损伤的定义、发病机制和病理

1.1 定义 TRALI 是指输入血液或血液制品后的数小时内，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥散性肺间质及肺泡水肿，从而导致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭[13]。在国际上TRALI 常用的定义[14]来自于2005 年国家心脏、肺和血液研究所工作组或2004 年加拿大共识会议[15]。2019 年Vlaar 等[16]通过德尔菲法更新了TRALI 的概念，其中“可能的TRALI”一词被删除。提出了TRALI Ⅰ型(无ARDS 危险因素)和TRALI Ⅱ型(有ARDS 危险因素或有轻度ARDS)的术语(表1)。

1.2 发病机制

1.2.1 “二次打击”(Two-hit)模型 TRALI 与急性肺损伤和呼吸窘迫综合征均为两次临床打击的结果。“First-hit”包括长期酗酒、抽烟、休克、肝手术、机械通气时气道压峰值升高、白细胞介素10(interleukin-10，IL-10)水平降低和全身性炎症。其中全身性炎症可以通过血浆细胞因子谱中的IL-6、IL-8 和C 反 应 蛋 白(C-reactive protein，CRP)水平升高反映[17-19]。C 反应蛋白作为一种炎性标志物在TRALI 患者中升高。在小鼠模型中，CRP 通过增加中性粒细胞水平使肺内中性粒细胞聚集，对人体形成“First-hit”[20]。“Secondhit”可能由血制品中抗白细胞抗体或其他因素引起。在80%的病例中，抗人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)Ⅰ类、Ⅱ类抗体或抗粒细胞特异性抗原(human neutrophil antigen，HNA)抗体与触发TRALI 有关[21]，而20%的病例是由非抗体因素或生物反应调节机制造成，包括脂质和老化的血细胞[22]。也就是说任何因素引起的炎症都是启动中性粒细胞或其他效应细胞的“First-hit”，这也是危重患者更容易发生TRALI 的原因。

1.2.2 抗体介导的TRALI 50% ～ 80% 的TRALI患者输注的血液成分中含HLA 和HNA 抗体。HLA 是具有高度多态性的同种异体抗原，分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。一项回顾性分析显示HLA-Ⅰ类抗体占TRALI 病例的14.3% ～ 26.7%，HLA-Ⅱ类抗体占0 ～ 6.7%[23]。血液制品中HLA-Ⅰ类抗体，可直接与受体血液中的粒细胞、内皮细胞表面抗原结合，激活粒细胞，导致内皮细胞功能障碍；HLA-Ⅱ类抗体，可通过单核细胞，引起促炎介质的释放，如IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子，激活中性粒细胞，损伤肺血管内皮细胞，导致毛细血管渗透性增加，进而诱发TRALI[24]。

表1 TRALI 的临床定义Tab. 1 Clinical definitions for TRALI

HLA 主要存在于中性粒细胞表面，也存在于单核细胞、淋巴细胞、血小板和自然杀伤细胞表面。它可以诱导严重的TRALI，占TRALI 病例的16.7% ～28.6%[23]。不同的抗体通过不同的途径激活内皮细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞诱发TRALI。

1.2.3 非抗体介导的TRALI 非抗体介导的TRALI可能是由生物反应调节剂直接对肺内皮细胞进行攻击造成的。红细胞中储存的脂质可能激活肺内皮细胞[21]。此外，在脂多糖诱导的大鼠模型中，储存在血小板中的血浆和脂质可能诱发TRALI[25]。血小板衍生的血管内皮生长因子也可能增加大鼠肺血管的通透性[26]。生物反应调节剂也可能通过血小板储存的中性粒细胞介导TRALI[27]。此外，在脂多糖诱导的小鼠中，红细胞中的脂类物质可以激发中性粒细胞并诱发急性肺损伤[28]。

1.2.4 细胞因子谱 一项病例对照研究显示TRALI患者输血前后IL-6 和IL-8 均升高，输血前后IL-10 水平均较低，同时输血前后患者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或肿瘤坏死因子-α 无明显变化[29]。另一项研究显示接受心脏手术患者TRALI发生前后IL-6和IL-8均升高[30]，而Toy等[17]和Kapur 等[18]的研究显示TRALI 患者仅出现输血前IL-8 升高，输血后IL-10 降低或未升高。因此IL-8 升高和IL-10 降低可能有助于TRALI 的诊断。

1.3 肺组织病理表现 国内有学者建立了TRALI的大鼠模型，肺组织病理显示肺泡间隔明显增宽，肺泡壁损伤、断裂，微血管扩张、充血，组织间隙有渗出的红细胞，肺泡腔内可见大量红细胞及炎症细胞，间质间隙充满中性粒细胞为主的炎性细胞浸润[31]。Kopko[32]对因TRALI 而死亡的患者尸体解剖发现，肺充血、坚实而沉重，显微镜下肺泡有弥漫性损伤，表现为水肿、出血、透明膜形成，肺泡细胞肥大，肺间质炎症反应，这都是第2 次打击机制的有力证据。

2 输血相关急性肺损伤的诊断及治疗

2.1 诊断与鉴别诊断 TRALI 的临床表现包括呼吸困难、呼吸急促、低氧血症，有时伴僵硬、心动过速、发热、体温过低、低血压或高血压，机械通气患者气管插管内可见大量泡沫状粉红色液体。胸部X 线片显示双肺间质浸润。在鉴别诊断上TRALI 需要与输血相关循环超负荷(TACO)相鉴别。输血相关循环超负荷与TRALI 的临床症状和胸片表现相似，但由于发病机制不同，可通过B型钠尿肽、肺动脉压、肺毛细血管楔压、心电图，结合大量输液史进行鉴别。另外，CRP 和白细胞介素可反映TRALI 患者炎性水平。从本质上说，这些数据对TRALI 的诊断，大部分为临床诊断，没有明确的、高特异性的实验室及影像学检测指标。

2.2 治疗 TRALI 缺乏有效的治疗方法，以支持性措施为主，如吸氧或机械通气、应用利尿剂、限制入量和肺保护性通气策略[33]。肺保护性通气策略包括：1)限制潮气量和气道压(即用小潮气量进行机械通气)；2)在吸气时加用足够的压力使萎陷的肺泡复张，呼气时用适当的PEEP 保持肺泡开放，即“肺开放”策略。

目前有学者对潜在的治疗方法进行了探讨，包括基于免疫的策略来阻断供体抗体或对输入抗体的免疫反应。其中最有意义的治疗措施是对受血者进行IL-10 治疗、降低CRP 水平、靶向活性氧化物或阻断IL-8 受体[34]。在小鼠模型中，IL-10治疗不仅具有预防作用，而且具有治疗作用[19]。在健康志愿者的研究中IL-10 给药被证明是安全和耐受的[35]。TRALI 为自限性疾病，多数患者经过及时有效的治疗后12 ～ 24 h 症状缓解，再经过3 ～4 d 治疗，肺部浸润征象可迅速消失，不会遗留永久性的肺损伤。但对于危重症患者来说，Vlaar 等[11]在一项关于TRALI 影响因素的研究中发现，90 d未愈的重度TRALI 患者病死率高达47%。

3 输血相关急性肺损伤的预防

3.1 筛选献血者 大量研究表明HLA 和HNA 抗体水平在妊娠史女性中显著升高，输注妊娠女性捐献者血浆是导致大多数患者因TRALI 死亡的主要原因[36]。2003 年英国首先颁布输血政策“以男性为主导供体提供新鲜冰冻血浆”[37]，调整策略后SHOT 报告显示TRALI 由2003 年的24 例下降至2017 年的3 例[38]。2014 年美国AABB 标准提出“血浆和全血液制剂应当从男性、未孕女性或多次检测HLA 抗体阴性的妊娠女性献血者中采集”[39]。2016 年FDA 的报告显示TRALI 由2006 年的35例下降至2016 年的8 例[12]。一项Meta 分析报道，排除女性献血者后，输注血浆引起的TRALI 发病率降低了73%(95% CI ：62% ～ 80%)[37]。

3.2 其他预防 病毒灭活血浆和血小板添加剂溶液均可以降低TRALI 的发生率。除此之外，患者血液管理(patient blood management，PBM)对降低TRALI 的发生率也起到重要作用。输注量是所有肺部输血反应的危险因素，减少输血是PBM 的核心原则。临床Meta 分析表明限制性输血可降低其发病率[40]。过去5 年，PBM 策略使许多发达国家输血量大幅下降[41-43]，在减少输血量的同时，输血相关不良事件发生率也较低[44]。

4 输血相关急性肺损伤的监控

目前TRALI 的流行病学数据主要通过医疗机构主动上报的形式获得，可获得的临床病例报道和基础研究较少，可能是由于临床一线医师对此不良反应认识不足、诊断标准未规范，导致临床误诊或漏诊率相对过多。Clifford 等[45]通过查阅病例发现78 例确诊患者，医生主动上报的仅有11 例，占11.4%。为获得更多的临床资料，该团队设计了基于电子病历的监控算法，提高了TRALI 的确诊率，其敏感度和特异性分别为83.9%(95% CI ：74.4% ～ 90.4%)和89.7%(95% CI ：80.3% ～ 95.2%)，这种主动监测的方式为输血不良反应监测体系的建立提供了较好的范例。

5 小结

目前我国缺乏完善的输血不良反应监测体系，对于TRALI 的处理措施、防控策略缺乏相应规定[46]。因此进一步开展TRALI 发病机制的研究，调整献血者筛选策略，建立适合我国的监测方式和诊疗指南，提高临床医护对输血不良事件及时上报的意识、开展血源追踪、全程监控，是防治TRALI 的重要手段，对保证临床输血安全具有重要意义。