儿童肾间变肉瘤1 例报告

柴丽娜，张 鹏，王 琼，唐锁勤，冯 晨

解放军总医院第一医学中心，北京 100853 1 儿内科；2 病理科

肾间变肉瘤(anaplastic sarcoma of the kidney，ASK)2007 年由Vujanić 等[1]首次描述并命名，这种肾实体肿瘤主要发生在儿童和青少年身上。其组织学特征为广泛的间变性和软骨细胞分化，缺乏胚胎成分，无肿瘤上皮结构及肾源性肾残余。组织病理学鉴别诊断包括间变性肾母细胞瘤、肾透明细胞肉瘤、肾横纹肌肉瘤、先天性中胚层肾瘤等。目前无标准化的治疗方案，肾切除联合辅助化疗是目前采用的治疗方式。本中心儿科收治了1 例肾间变肉瘤患儿，本文对该患儿的临床资料进行回顾，同时复习相关文献，提高对该病的认识。

病例资料

1 病史 患儿女，1 岁8 个月龄，山东青岛人，因发现肉眼血尿26 d，右肾切除术后19 d 于2019年4 月27 日入解放军总医院第一医学中心。患儿入院前26 d 无明显诱因出现全程鲜红色肉眼血尿，有较多血块，无尿频、尿急、尿痛，无发热、皮疹、腹痛等不适。当地医院查血常规：白细胞10.68×109/L，血红蛋白114 g/L，血小板297×109/L，肝肾功能、电解质正常，尿常规：尿隐血3+，蛋白质1+，红细胞1 580/μl。泌尿系统超声：右肾下极探及低回声包块，大小约7.6 cm×5.9 cm，边界尚清晰，内探及不规则液性暗区，透声欠佳，实性部分血运稍丰富，左肾结构正常，实质回声无异常。腹部增强CT(图1)：右肾囊实性占位性病变；右侧肾盂部分受侵犯并轻度积水改变。对侧肾不明显，胸部影像显示无肺部病变。2019 年4 月8 日于当地医院全麻+骶管神经阻滞下行右侧瘤肾切除术。术后组织病理学肉眼所见右肾下极见一结节状肿物，大小5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm，切面灰红，局灶暗红，实性质软，肿物紧邻肾被膜并侵及肾盂。病理诊断：右侧肾高级别恶性肿瘤，肿瘤细胞呈显著多形性，经免疫组化染色，类型难以确定。因诊断不明确，为进一步诊治来我中心。

图 1 腹部增强CT示右肾囊实性占位性病变，右侧肾盂部分受侵犯并轻度积水改变Fig. 1 Enhanced abdominal CT scan showes a cyst in the lower pole of the right kidney and partially invaded into the pelvis of the right kidney with mild hydronephrosis

图 2 肾间变肉瘤肿瘤细胞形态特征(苏木精-伊红染色) A：梭形细胞伴病理性核分裂 (400×)； B：非典型有丝分裂 (400×)； C：分叶状细胞核 (400×)； D：黏液软骨样基质 (200×)Fig. 2 Morphological characteristics of tumor cells in ASK (Hematoxylin-Eosin staining) A：spindle cells with pathological nuclear division(400×); B：atypical mitosis (400×); C：lobulated cell nucleus (400×); D：the mucous cartilage-like stroma (200×)

患儿系其母亲第4 胎第2 产，足月顺产，出生体质量3.6 kg，否认缺氧窒息史，生长发育同正常同龄儿，父母非近亲婚配，均体健，有1 哥哥体健，家族中无肾病、肿瘤病史，否认传染病及家族遗传病史。

2 入院体格检查 体温36.4℃，脉搏100/min，呼吸20 次/min，血压75/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神可，正常面容，右腹部可见长约14 cm手术瘢痕，心肺及神经系统查体无特殊，腹软，肝脾肋下未触及，左侧肾区无叩击痛。

3 实验室检查 血常规、生化无异常，尿常规正常，肿瘤标志物甲胎蛋白、神经元特异性烯醇化酶、人绒毛膜促性腺激素未见异常。骨髓形态学及流式测免疫分型未见异常。全身PET-CT：右肾术后，术区、回盲部、腹膜、双侧颈部及腋窝淋巴结等组织未见明确异常代谢征象。

4 病理及免疫组化 将病理切片送至我中心及另外两家三甲医院病理科会诊，显微镜下，瘤组织大片状出血、坏死，肿瘤侵犯肾窦；肾盂、肾被膜、输尿管、阑尾及肾门淋巴结均未见肿瘤浸润。肿瘤细胞呈显著多形性，主要由束状排列的梭形细胞和未分化的卵圆形细胞组成，并与分化的软骨结节病灶混合。梭形细胞内可见病理性核分裂(图2A)，可观察到不明显的细胞边界和活跃的非典型有丝分裂(图2B)，未分化的卵圆形细胞可见分叶状细胞核(图2C)。黏液样软骨基质中，肿瘤性软骨样细胞也显示出非典型、增大的和染色质较深的细胞核，提示细胞处于恶性增殖状态(图2D)。在肿瘤中未发现肿瘤上皮成分，如肾源性肾残余和肾小球样结构。免疫组化结果见表1。

5 诊断 三家医院会诊意见一致，均诊断为(右)肾间变肉瘤。同时，我们从福尔马林固定的石蜡包埋标本中提取DNA，采用Illumina 高通量测序平台对FDA 最新批准的500 余个肿瘤相关基因的全外显子区域及部分内含子区域进行深度测序，结果发现CIC 基因存在错义突变c.5470G ＞C(p.A1824P)丰度28.88%，NRAS 基因存在错义突变c.181C ＞A[p.Q61K]丰度29.98%，并且TP53 基因存在致病性杂合突变，突变位点p.C242Y。我们查阅并复习相关文献后[1-8]，该患儿最终诊断为右肾间变肉瘤，临床分期Ⅱ期。术后3 周开始辅助化疗，主要化疗药物有阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、VP-16、长春地辛。已行11 个疗程化疗，目前术后1 年无疾病进展。

表1 肾间变肉瘤患儿免疫组化标记结果Tab. 1 Results of immunohistochemistry test of the ASK patient

表2 英文文献中26 例肾间变性肉瘤患者的临床特征、治疗及转归Tab. 2 Clinical features, treatment and outcomes of 26 ASK patients reported in English literatures

讨 论

以“肾间变肉瘤”、“肾间质性肉瘤”检索2000 年1 月- 2019 年12 月万方、中国知网数据库、中国生物医学文献数据库，未检索到相关的病例报 道。 以“Anaplastic sarcoma of the kidney(ASK)”为关键词检索PubMed 数据库，共检索到7 篇英文文献，包括26 例ASK 病人[1-7](表2)。其中7 个月～17 岁20 例，成人6 例。本例为第27 例。除本例外，Chen 和Liao[7]的报道病例来源于中国台湾地区，其余均为国外病例。表2 总结了文献中包括本例的27 例ASK 病人的临床特征、治疗及转归[7]。

肾间变肉瘤2007 年由Vujanić 等[1]首先发现并报道，他们回顾了美国国家威尔姆斯肿瘤研究病理学中心(NWTSPC)、国际儿科肿瘤学会(SIOP)和英国儿童癌症研究小组(UKCCSG)收治的13 000例肾母细胞瘤，从中发现了20 例最初诊断为“特殊”间变性肾母细胞瘤，其具有独特的临床和病理特征，并将这一新的实体肿瘤命名为肾间变肉瘤。这些病例常见的临床表现为肾肿块，女性多见，右肾是常见发病部位，与本例患儿相同。文献报道ASK 大多数呈实性，偶尔有囊性成分，肿瘤的直径为4 ～ 22 cm。在一些病例中可以看到肿瘤侵犯肾窦。组织学中，ASK 由未分化的梭形细胞组成，具有明显的间变性和非典型有丝分裂，可以看到具有良性和恶性形态的软骨细胞分化及黏液样基质。Vujanić 等的研究显示，在5/5 例的病例中，唯一一致的免疫反应标志是Vimentin 阳性，Desmin 在4/6 例中为阳性，MyoD1 为阴性，CD99 在5/5 例中呈阴性，WT-1 在6/6 例中呈阴性，而CD56 在1/6 例中呈局灶性阳性。Labanaris 等[2]报道的病例显示Vimentin 阳性，p53、CD-99、S-100、Desmin 和CD56 阴性。Gomi 等[3]的报道，肿瘤细胞Vimentin 弥漫性阳性及肌肉特异性肌动蛋白、Desmin、INI-1 阳性，而细胞角蛋白、S-100、EMA、GFAP、CD99、CD34、CD56 和WT-1 均为阴性。Wu 等[6]的报道显示细胞质WT-1 抗体呈强阳性，没有观察到WT-1 的核反应性。本例患儿免疫组化显示了与上述病例相似的特点，即Vimentin、INI-1、TLE1、CD68 阳 性，EMA、CKpan、SMA、Desmin、Myogenin、MyoD1、S-100、HMB45、MelanA 均呈阴性，WT-1 胞浆染色阳性而胞核为阴性，不同的是CD56 阳性、CD99 中等强度阳性。

主要病理鉴别诊断包括间变性肾母细胞瘤、肾透明细胞肉瘤、肾横纹肌肉瘤、先天性中胚层肾瘤等。典型的肾母细胞瘤镜下可见原始肾胚芽、上皮和间质三种成分，也可见其中两种或一种成分的肾母细胞瘤，肾母细胞瘤有5% ～ 8%发生间变。但原始肾胚芽是病理确诊肾母细胞瘤的最主要依据[9]。根据Arabi 等[5]的说法，ASK 存在大面积的间变性细胞和软骨细胞，缺乏大面积的胚芽细胞，EMA、CK 等上皮标记阴性，这些特点均不支持间变性肾母细胞瘤的诊断。肾透明细胞肉瘤细胞排列成巢状、条索状，由分支状小纤维血管穿插于肿瘤细胞将其分隔，约3%可发生间变。肿瘤中未见肾胚、上皮及间叶组织同时存在，很少观察到异源性软骨细胞分化，多表达Vimentin及弥漫性CyclinD1 阳性，上皮性标志物、WT1、CD99 等阴性。本例与透明细胞肉瘤不同，肿瘤细胞为束状排列的梭形细胞，局灶性黏液样和软骨细胞分化，WT1、CD99 阳性。肾恶性横纹肌样瘤肿瘤细胞弥漫排列，易侵入血管、包膜及肾实质，细胞核呈泡状、核仁清晰，细胞质可见粉染玻璃样包涵体，有时细胞小呈未分化状、类似肾胚组织，但无上皮样和间叶组织，INI-1 表达阴性。而本例病理特点与肾恶性横纹肌样瘤不符，INI-1 表达阳性。先天性中胚层肾瘤主要由纤维母细胞呈纵横交错状排列，肿瘤中可见少量残留的肾小管和肾小球，表达Desmin、SMA、纤连蛋白，细胞型有特征性t(12；15)(p13，q25)易位。ASK 主要由束状梭形细胞组成，不表达Desmin、SMA、纤连蛋白。对鉴别诊断中的其他肿瘤，如滑膜肉瘤，通常至少表现出EMA 和角蛋白(CK)染色的局灶性阳性[7]。本例患儿这两种染色阴性。综上分析，本例患儿明确诊断为肾间变肉瘤。

DICER1 综合征是一种高度多效性、常染色体显性肿瘤易感性综合征，包括胸膜肺母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、多结节性甲状腺肿、卵巢性索-间质瘤，囊性肾病和其他罕见实体肿瘤[10]。最近的研究认为，ASK 是DICER1 综合征的一种。Wu 等[10]报道了1 例婴儿期患有胸膜肺母细胞瘤(PPB)和左肾囊肿的患儿，追踪至8 岁9 个月时，左肾囊肿逐渐演变成ASK，且在ASK 和PPB 的石蜡包埋标本中均发现DICER1 突变。这个病例证实了在长期肾囊肿部位出现DICER1 相关ASK，胸膜肺母细胞瘤和肾间变性肉瘤可能是不同器官中发生的类似肿瘤。Yoshida 等[11]的研究也表达了类似的观点。Wu 等[12]筛查了9 例ASK 病人DICER1及TP53 突变情况，数据表明8/9 例中存在体细胞DICER1 突变，3/9 例TP53 突变与DICER1 突变同时存在，他们认为DICER1 突变可能是ASK 一个重要的遗传特征，建议在疑似病例中筛查种系和体细胞DICER1 突变。

目前，大多数报道的病例采用Wilms 肿瘤或Ewing 肉瘤方案进行治疗。临床随访的结果似乎与肿瘤分期相关，从Ⅲ～Ⅳ期病例发病1 ～ 2 年死亡到Ⅰ期病例14 年后无病生存。可发生远处转移，以肺、肝和骨最常见。Vujanić 等[1]的报告显示没有转移的ASK 患者似乎可长期无病生存。相比之下，所有3 例转移性ASK 患儿均在2 年内死亡。因此早期进行精确诊断非常重要。本例患儿术后选用Ewing 肉瘤方案进行化疗，目前已进行11 个疗程化疗，无病生存1 年余。因病例数较少，预后尚无法估计，长期随访是必要的。

总之，肾间变肉瘤是新发现的一种少见的肾恶性肿瘤，目前疾病的起源和发病机制尚不明确，因此寻找特异且敏感的免疫标记和分子探针，制订标准化的治疗方案，有利于早期诊断，提高预后。