坚持、坚守、坚定的拓路者——中国科学院院士王松灵教授

胡 磊 周 建 王劲松

(1.首都医科大学附属北京口腔医院,北京 100050; 2.首都医科大学，北京 100069)

1 个人简介

王松灵教授(图1)，博士生导师，口腔医学专家，中国科学院院士。1962年11月出生于湖南湘乡，1989年毕业于北京医科大学口腔医学系，获医学博士学位。1989年至2005年就职于首都医科大学附属北京口腔医院，历任放射科科主任、研究所副所长、副院长。期间，1991年至1992年在日本东京医科齿科大学做访问学者。1996年至1998年在美国国立卫生研究院牙颌颅研究所做高级访问学者。2005年至今，任首都医科大学副校长。全国政协委员，国家督学，中华口腔医学会副会长、北京医学会副会长、中国高等教育学会口腔医学教育学组组长。担任OralDiseases、JournalofOralRehabilitation副主编；《医学教育管理》主编及《中国医学论坛报·今日口腔》主编。自1989年进入首都医科大学至2019年当选中科院院士，在这30年的奋斗历程中，王松灵院士取得了卓越成就，相继创造了口腔界多项“第一”。口腔医学界首位国家杰出青年科学基金获得者、首批北京学者入选者、首位中国科学院院士当选者(图2)。目前已发表论文230余篇，其中以通讯作者在PNAS、EMBOJ、Blood、NatCommun等国际知名学术期刊发表论文120余篇，英文review article 12篇。以第一完成人获2003及2010年国家科技进步二等奖两项、2009及2018年北京市科学技术奖一等奖；获国际口腔权威的威廉盖茨(William J.Gies)奖、吴阶平医药创新奖、中源协和生命医学奖-成就奖、干细胞转化成果奖、何梁何利奖，全国创新争先奖状；入围Elsevier“中国高被引学者”榜，当选英国皇家外科学院(爱丁堡)Fellowshipadhominem。

图1 王松灵院士

图2 王松灵教授当选2019年中国科学院院士

2 主要学术贡献

口腔颌面部包括唾液腺、牙、颌骨及关节等组织结构，他们组成相互制约又相互协调的功能整体，共同完成发音、表情、咀嚼、吞咽等一系列复杂且重要的功能运动。唾液腺和牙是实现咀嚼吞咽功能的两大核心器官，围绕其功能重建，王松灵院士开展了多个系列研究。

人体唾液腺包括腮腺、颌下腺及舌下腺三大唾液腺及其他小唾液腺，主要分泌唾液维持口腔功能，好发急慢性炎性反应、自身免疫病、放射损伤等疾病。

2.1 提出慢性腮腺炎性疾病新分类并创建新疗法

1)传统观点认为，儿童复发性腮腺炎可能是自身免疫病，而王松灵院士团队的研究[1]表明其与儿童腮腺保护性免疫低下有关，该病大多可自愈或转归为腺体良性肥大，并非自身免疫病。采用腮腺局部碘油灌注取得良好疗效，并规范其治疗，避免腮腺毁坏性治疗，保存该病的腮腺功能。根据病因学特点首次命名“慢性阻塞性腮腺炎”。按照治疗原则提出腮腺慢性炎性疾病新分类，解决了传统分类命名混乱而难以指导治疗的临床难题。该分类被教科书及专著采用，在国内外广泛应用。应用唾液腺内镜微创技术，发现导管腔内纤维样阻塞物为慢性阻塞性腮腺炎的新病因，内镜微创介入技术剔除纤维样阻塞物具有较好的临床疗效。主持制定我国《内镜诊断治疗唾液腺疾病操作指南(试行)》，推动我国唾液腺内镜微创技术应用。该系列研究成果获2003年国家科技进步二等奖。

2)舍格伦综合征(Sjögren’s syndrome)是一种以炎性反应细胞浸润唾液腺、泪腺等外分泌腺为主的慢性、系统性自身免疫病。患者多有明显口干、眼干等症状，严重影响患者吞咽、语言等功能。其发病机制不清，尚无有效治疗方法[2]。王松灵院士通过研究发现，舍格伦综合征患者全身间充质干细胞免疫调节能力低下，在小鼠动物模型上明确异体间充质干细胞可通过基质细胞衍生因子-CXC 趋化因子受体4 轴(SDF-1/CXCR4轴)趋化至病损区发挥免疫调节作用从而达到治疗舍格伦综合征的效果[3]，进一步发现异体间充质干细胞可通过分泌骨形态发生蛋白 4(bone morphogenetic protein 4, BMP4)及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)调控局部免疫[4]。基于以上研究发现，王松灵院士团队率先开展了异体干细胞全身注射治疗舍格伦综合征的临床试验，临床结果证实可显著改善患者口眼干燥症状，患者唾液流率增加[3]。该成果被F1000收录，荷兰皇家科学院院士Mummery教授及美国Hematti教授发表述评称该研究建立了治疗舍格伦综合征新的有效方法。

3)因头颈部肿瘤的放射治疗导致的唾液腺放射损伤，机制不清，治疗棘手。王松灵院士团队首次建立了小型猪腮腺放疗损伤疾病模型，明确放疗剂量及时间，为唾液腺放射损伤研究提供了有效的研究模型。在此基础上，明确早期微血管损伤为唾液腺放射损伤的重要致病机制[5]。并建立了小型猪腮腺导管基因转导技术，运用该技术，通过转导AQP1[6]、FGF2[7]及SHH[8]基因，能显著防治腮腺的放射损伤。该成果为唾液腺放射损伤防治提供了新方法。

2.2 发现哺乳动物细胞膜硝酸盐转运通道，揭示硝酸盐对器官保护的新功能

一般认为，硝酸盐及亚硝酸盐对人体健康的不利影响较大，而人的唾液中硝酸盐含量比血液高约10 倍，其生理意义不明。王松灵院士团队对唾液中硝酸盐转运来源、机制及功能等进行了系列研究，发现了转运硝酸盐的关键器官，揭示硝酸盐有利于人体健康的新功能。

1)发现腮腺是硝酸盐转运的关键器官：发现腮腺主动转运体内约25%的硝酸盐至唾液中[9]，进而发现首个哺乳动物细胞膜硝酸盐转运通道(Sialin，SLC17A5)，Sialin 在腮腺、脑、肝、肾等重要脏器中高表达，负责转运硝酸盐进入细胞的关键第一步(central first step)，硝酸盐进入细胞内转化为一氧化氮，进而发挥相应功能[10]。同期《美国科学院院报》(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,PNAS)发表专题述评，认为该研究为硝酸盐在人类各组织器官的功能研究及全身性疾病的防治提供了关键性科学依据[11]。

2)揭示硝酸盐保护器官新功能：明确了唾液中亚硝酸盐抑制口腔致病菌的作用。发现应激时，唾液腺可主动分泌硝酸盐进入胃肠道以减少胃溃疡、出血等，发挥胃肠道保护功能[12]。CurrentOpinioninGastroenterology发表的综述将该成果列为胃十二指肠主要防御机制之一[13]。研究还表明,口服硝酸盐通过调控肠道菌群平衡达到预防肠道炎性反应及肥胖[14]、降低活性氧水平预防全身放射性损伤[15]、抑制细胞凋亡来保护唾液腺功能以及预防肝脏衰老[16]的作用。

上述研究显示，腮腺通过调控硝酸盐循环通路促进全身健康的新作用，为进一步研究硝酸盐与全身健康功能研究奠定了基础，该研究成果获2018年北京市科学技术奖一等奖(图3)。

图3 发现人细胞膜硝酸盐转运通道(Sialin)

2.3 创建小型猪牙发育研究平台，发现组织内应力调控恒牙萌出新机制，提出“组织内应力调控器官发育”学说

阐明牙发育机制是牙缺失等牙相关疾病防治的核心。以往国内外研究牙发育的动物模型主要为啮齿类动物，因其牙发育模式及牙列形式与人类相差较大，有明显局限性。王松灵院士经过十余年研究，利用与人类牙发育模式相似、具有乳恒牙替换的小型猪动物模型，创建小型猪牙发育研究平台。系统研究了小型猪不同牙列期各牙位发生发育的时间点及形态学变化。建立了小型猪牙胚发育不同阶段的cDNA文库、基因表达谱、非编码RNA表达谱、DNA甲基化谱及蛋白质调控网络。发现颌骨通过外泌体调控牙冠形成的新机制[17]。进一步王松灵院士团队首次发现，乳牙发育快于颌骨产生的内应力可抑制恒牙发育，乳牙萌出内应力释放启动恒牙发育，揭示组织内应力调控器官的发育启动的分子机制，提出“组织内应力调控器官发育”(Stress-mediated Development Theory)学说[18](图4)。该研究对阐明乳恒牙替换及生物力学对口腔组织器官的作用和机制研究奠定了坚实基础。

图4 发现组织内应力调控恒牙的发育启动的机制

2.4 利用异体干细胞成功实现生物性牙周组织、牙根和全牙再生

牙是直接行使咀嚼功能的器官,与发音、言语及保持面部协调美观等均有密切关系，形态上分为牙冠和牙根，结构上由牙釉质、牙本质、牙骨质和软组织(牙髓)组成。其周围的组织叫牙周组织，包括牙周膜、牙槽骨等。其结构复杂，自我修复能力有限。目前针对牙齿缺失、牙周组织缺损的传统治疗方法主要为赝复体修复和局部控制，难以实现形态和功能的生理性修复。王松灵院士团队在已建立的小型猪研究平台基础上，开展基于异体干细胞介导的牙周、生物牙根及全牙功能性再生的临床前研究，并率先进入临床试验及转化研究。

1)牙周组织再生：针对牙周炎发病率高、致病机制不清、无有效再生手段等棘手问题，首次提出牙周膜干细胞受损是该病发生的重要机制；揭示异体牙源性干细胞对宿主T、B细胞的免疫调节机制，并率先利用牙源性干细胞成功再生小型猪牙周炎所致的牙周缺损组织[19-20]。为利用异体干细胞再生牙周组织提供了免疫学依据，为异体牙源性干细胞的临床转化应用奠定了理论基础，极大地扩展了牙周组织再生的干细胞的应用来源。东京医科齿科大学Komaki教授在TissueEngineering撰写的综述指出：“牙源性干细胞免疫调节功能的发现，提示可以采用同种异体牙周膜干细胞移植，尤其是来自健康年轻捐助者的牙周膜干细胞治疗老年牙周病患者，解决干细胞来源不足的难题”[21]。根据临床转化需求，建立人的牙齿干细胞库；发现牙髓干细胞在来源、增生、抗衰老等方面有明显优势；进而研发出“牙髓间充质干细胞注射液”新药，是我国新的干细胞管理条例颁布以来首个被国家受理的干细胞新药(受理号：CXSL700137)。并通过新药临床试验(Investigational New Drug,IND)申请，获得国家药品监督管理局药品审评中心临床试验默示许可(图5)并开展临床试验。前期临床研究表明，局部应用该注射液可有效治疗牙周炎，应用此药有望成为治疗牙周炎的新方法。

图5 建立异体干细胞注射治疗牙周炎的新技术

2)生物牙根再生：王松灵院士团队与合作者提出“生物牙根再生”新理念，利用干细胞复合支架材料，在小型猪颌骨中成功再生具有咀嚼功能的生物牙根，且与种植牙相比有明显生物学优势[22-23]。该生物牙根被美国国立牙科博物馆永久收藏，展览注释为“为牙齿缺失修复提供全新的生物性修复方法”，应邀撰写国际教科书“生物牙根”章节，获2010 年国家科技进步二等奖(图6)。

图6 提出“生物牙根再生”新理念,创建异体间充质干细胞再生生物牙根新技术

3)全牙再生:发现C-kit阳性骨髓细胞是全牙再生新的种子细胞[24]，为全牙再生提供了新的种子细胞来源。该成果获得口腔医学权威期刊JournalofDentalResearch(JDR)最佳封面论文奖及国际口腔权威奖项William Gies Award。率先利用解离重组技术实现了小型猪全牙再生，为全牙再生提供了可靠的技术方法[25]。进一步通过体外器官培养实验追踪大型动物牙胚单细胞交互和早期牙发育的形态发生过程。在此基础上，优化实验方案，解决了小型猪大尺寸牙齿需要体内长期发育和生长难题，并首次在小型猪颌骨原位实现了基于细胞重组构建的牙胚再生全牙[26]。为进一步开展大型动物及人类牙发育调控机制和全牙再生研究奠定了基础。

2019年，王松灵教授当选中国科学院院士，自他踏入口腔医学这一领域以来已有四十年，期间碰到数不清的艰难困苦，在毫无经验可循的情况下，凭借着自己执着的追求、艰辛的研究、不懈的坚持，走出了一条别人没走过的路。“沙漠里建绿洲”是他研究历程的真实写照。而他也总结道：“砥砺前行多艰难，越过无数万重山，凌云顶上风光美，更待来者擎旗领”。王松灵院士的这种精神也传承给了他的学生。他常教导学生“办法总比困难多” “讲别人没讲过的故事” “在无路可走、无招可出时，再多坚持一天”。迄今，他已培养研究生近百人，其中国家杰青、优青、万人计划科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才等国家级及省部级人才25人。

在2019年12月20日上海交通大学医学院组织的新晋院士与学生们面对面会场上，王松灵院士谈及“成功的秘诀”时提到“三坚”：坚持、坚守、坚定。“坚持”不断克服困难的勇气和毅力，遇到各种各样艰难险阻，要咬牙坚持；“坚守”底线，不弄虚作假，严谨求实，与人为善，尊重他人，知恩图报；“坚定”必胜的信念，充满自信。医学是充满挑战又充满希望的综合性学科，有许许多多的未知在等待着人类去探索。祝首都医科大学的同学们在神圣的医学殿堂发挥自己的聪明才智，勇于做坚持、坚守、坚定的拓路者，在医学研究中开辟自己的新天地，收获成功和喜悦！