医学研究的凿光探秘者——杨金奎教授

卢 晶 杨卫利 杨芳远 曹 曦 杨金奎

(首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科 北京市糖尿病研究所，北京 100730)

1 个人简介

杨金奎教授(图1)1963年5月出生于江苏省高邮市，1979年考取南京医科大学，1984年本科毕业，1996年博士研究生毕业，获医学博士学位。2001年被选拔为江苏省医学重点人才(百人计划)和江苏省医学重点学科带头人。2001年至2002年香港中文大学附属威尔斯亲王医院高级访问学者，2004年美国哈佛大学Joslin糖尿病中心访问学者。2004年人才引进到首都医科大学附属北京同仁医院(以下简称北京同仁医院)，担任北京市糖尿病防治办公室主任，北京同仁医院内分泌科主任。

图1 杨金奎教授

杨金奎教授36年来一直工作在临床一线。带领学科相继获得首个北京市属单位“内分泌专业博士点”、首个北京地区糖尿病领域“北京市重点实验室”，创建了“北京市糖尿病研究所”。荣获国家卫生健康委员会人民网首届“国之名医”称号，享受国务院政府特殊津贴。2019年入选“北京学者”。

2003年起从重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)死亡病例入手开展的系列研究，首次报道SARS病毒受体:血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的调节糖代谢新功能，首次提出冠状病毒感染可能是糖尿病发生的新病因，使新型冠状病毒肺炎(COVID-19)及ACE2成为目前国际糖尿病领域关注的热点；历时10年临床与基础研究，首次提出了胰岛素分泌的“双开关”控制理论，为糖尿病治疗提供了新途径；发现预测糖尿病肾功能不全的生物标志物，获2017年中国糖尿病十大研究“最具影响力研究奖”，开发出的糖尿病肾病早期诊断专利产品已经上市；其团队建立的糖尿病防治“北京模式”是中国唯一被国际糖尿病联盟推荐的“欠发达国家可复制模式”，在全球推广(图2)。作为首席科学家承担国家重点研发项目1项。主持国家自然科学基金重点、国际合作及面上项目7项。获得中华医学科技二等奖、华夏医学科技二等奖、省级科技成果奖6项，国家新药证书2项。

图2 建言推进首都卫生与健康领域的科研事业发展

2 主要学术贡献

糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三大严重危害人类健康的慢性疾病。糖尿病及其肾病、视网膜病变、心血管合并症导致生命质量下降。根据新近《柳叶刀》杂志的报道，糖尿病使患者的平均寿命减少10年。

2.1 糖尿病发病机制研究

2.1.1 冠状病毒受体ACE2的新功能：调节能量代谢

近期，由SARS-CoV-2引起的COVID-19的爆发已成为国际关注的突发公共卫生事件。杨金奎教授课题组重点对SARS病毒和SARS-CoV-2的共同受体ACE2与糖尿病及其合并症的关系开展了系列研究。

这项糖尿病发病机制研究开始于2003年SARS期间，在参与“北京市SARS指挥中心”的工作中，总结全市SARS死亡病例，发现SARS死亡病例存在排除激素应用因素后的极度血糖升高[1],目前该论文被他引超过200次。SARS病毒受体是体内的一种酶:血管紧张素转化酶2。课题组首次发现SARS病毒，敲除ACE2影响糖代谢及胰岛功能[2]。首次提出SARS病毒通过结合ACE2受体攻击胰岛细胞发生急性糖尿病[3]，目前该论文被NEJM[4]，Nature[5]等杂志他引超过200次(图3)。课题组还从大样本人群中证实了ACE2与糖代谢的相关性[6]。17年里，杨金奎教授带领科研团队开展了大量有关冠状病毒受体ACE2 与代谢的系统性基础研究[1-3, 6-15]，提出ACE2是胰岛素分泌信号放大器，使ACE2成为目前国际糖尿病关注的热点。

图3 首次提出SARS病毒通过结合ACE2受体攻击胰岛细胞发生急性糖尿病

以上成果获得2019年中华医学科技二等奖。

2.1.2 提出调控胰岛素分泌的“双开关”理论

从单基因糖尿病入手，揭示胰岛素分泌受胰岛β细胞去极化钾通道KATP和复极化钾通道KCNH6的调节，首次提出胰岛素分泌“双开关”控制的理论(图4)。

图4 首次提出胰岛素分泌“双开关”理论

经过10年研究，课题组揭示体内胰岛素分泌除了受胰岛β细胞“去极化钾通道”KATP的调节，也受胰岛β细胞“复极化钾通道”KCNH6的调节，提出胰岛素分泌受钾离子通道“双开关”控制。研究内容包括：收集100多例临床疑诊的MODY家系；先证者和主要家系成员的全基因组测序，所有家庭成员的验证与临床资料采集；基因敲除、人源化敲入技术验证突变基因功能；膜片钳离子通道功能鉴定；蛋白细胞内转运与上膜；免疫共沉淀；细胞内钙浓度动态测定等复杂实验。揭示了KCNH6在人类和小鼠胰岛素分泌和葡萄糖稳态中起关键作用[16]。同时后续的研究揭示，KCNH6在莫西沙星诱导的低血糖中发挥重要作用[17]。已发现一种有降糖作用的传统中药中的活性成分通过 KCNH6 钾通道发挥作用，有望用于治疗糖尿病。本研究颠覆了教科书传统观念：胰岛β细胞分泌胰岛素由KATP钾通道介导。

这项科学发现的重要意义在于：KCNH6可作为糖尿病治疗潜在的靶标，可用于糖尿病新药研发，为糖尿病新药的研发提供了新的思路。

2.2 糖尿病合并症研究

在糖尿病临床研究方面，重点开展糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的研究。代表性成果包括以下内容。

2.2.1 发现预测糖尿病肾功能不全的生物标志物

发现威胁视力的增殖性糖尿病视网膜病变的特异性尿蛋白——触珠蛋白，是预测糖尿病患者慢性肾功能不全的指标。尿触珠蛋白测定在一定程度上弥补了尿微量白蛋白测定的不足，提高了早期诊断糖尿病肾病的准确性。

2007年美国肾脏疾病基金会建议：对于大多数2型糖尿病患者，当出现微量白蛋白尿伴有糖尿病视网膜病变时才能诊断为糖尿病肾病；因此，糖尿病视网膜病变是糖尿病肾病诊断的一个重要的临床生物标志。本课题组一项为期10年的病例对照研究和前瞻性队列研究，探索威胁视力的增殖性糖尿病视网膜病变的特异性尿蛋白是否可预测2型糖尿病患者慢性肾功能不全。本课题发现尿触珠蛋白可用于糖尿病肾病的临床诊断。既有微量白蛋白尿又有尿触珠蛋白的患者相较于仅有微量白蛋白尿的患者而言，发展为慢性肾功能不全的风险显著增加。而那些没有尿微量白蛋白和尿触珠蛋白的患者发展为慢性肾功能不全的风险很低。因此，对于2型糖尿病患者，尿触珠蛋白可以作为一种新型的生物标志物预测肾损害[18]。尿触珠蛋白测定在一定程度上弥补了尿微量白蛋白测定的不足，提高了早期诊断糖尿病肾病的准确性。该研究成果被最新版《中国糖尿病防治指南(2017 年版)》采纳。

这项科学发现的重要意义在于：寻找糖尿病肾病的新型生物学标志物，有利于解决“糖尿病肾病早期诊断”的难题，为糖尿病肾病早期诊断与干预提供科学依据和新的策略，为社会减轻负担。同时无创鉴别诊断糖尿病肾病和慢性肾病的方法，有望取代肾活检，减少患者痛苦(图5)。

图5 研发了糖尿病肾病早期诊断新产品

2.2.2 发现“亚临床甲状腺功能减退”增加失明的风险

揭示“亚临床甲状腺功能减退”与威胁视力的视网膜病变相关[19]，进行了系列研究，为亚临床甲状腺功能减退干预治疗提供依据。

2.2.3 为中国糖尿病视网膜病变的流行特征提供新的数据

糖尿病视网膜病变患病率研究[20-21]，以自然人群为基础，调查中国成人糖尿病视网膜病变的流行病学特征。

糖尿病视网膜病变和肾病研究获2017年度中国糖尿病十大研究“最具影响力研究奖”；2018年度华夏医学科技二等奖；2015、2018年度两项北京市科技进步三等奖。

作为执笔人制定“中国糖尿病视网膜病变防治指南”及“中国糖尿病肾病防治指南”。

2.3 糖尿病预防与控制研究

带领团队开展糖尿病三级防治工作。帮助基层和社区医院建立糖尿病防治网络，培训基层医生队伍，提高糖尿病防治水平。同仁医院内分泌科承担的“北京社区糖尿病研究”涵盖北京市20个社区卫生服务中心的4 000余例糖尿病患者，进行了长达10年的干预，为国内覆盖大规模社区的糖尿病前瞻性队列研究，核心是三甲医院的技术支持与社区医疗机构长期管理相结合，用低廉的医疗成本提高糖尿病综合达标率50%以上。研究成果形成的社区糖尿病防治“北京模式”是中国唯一被国际糖尿病联盟推荐的“欠发达国家可复制模式”，在全球推广(https://idf.org/our-activities/epidemiology-research/bridges-2.html)。

建立了简便的糖尿病预测“决策树”工具[22]，用于基层筛查糖尿病，并已应用于北京“城市改变糖尿病”项目。从2003年至今，连续十五年在国内开展“糖尿病流动医院”项目，将三甲医院糖尿病防治技术传授给基层。

3 立志医学攀登路，不负年华砥砺行

从青年时代开始，杨金奎教授就痴迷上了医学研究，从硕士时的甲状腺到博士时的糖尿病，从临床探究到基础，对未知世界的好奇心，对医学研究的执着和信念引领着他在内分泌领域里坚持不懈的努力探索和耕耘。常年的习惯使阅读医学文献成了杨金奎教授的嗜好，他常常打趣说，我的消遣方式就是读文献。他在浩如烟海的医学文献中如饥似渴的汲取营养；门诊上，他总是用带着问题去探究的科研态度，认真细致的对待每一位患者，从对患者的寻医问诊中，探寻未知的问题；用创新、缜密的思维去解决一个个的科研问题。严肃、严密和严格的科研素养，敢想、敢干、敢闯的科研精神，使杨金奎教授在医学研究的道路上，踏踏实实的，一步一个脚印的砥砺前行。

长风破浪会有时，直挂云帆济沧海！

在首都医科大学60年校庆之际，祝福我校在校训“扶伤济世，敬德修业”的引领下，再谱华章、共创明天的辉煌！！