脑胶质瘤精准医疗——江涛教授

江 涛

(首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100070)

脑胶质瘤占颅内原发恶性肿瘤的80%，由于发病部位特殊，脑胶质瘤手术致残率高，癫痫发生率高；由于异质性强，术后化学药物治疗(以下简称化疗)敏感性不一，易复发、存活率低，是全球难治性肿瘤之一。最大程度安全切除肿瘤并在术后给予针对性放化疗方案是脑胶质瘤患者长期生存的最主要手段。

1 个人简介

江涛(图1)，1964年3月9日出生于中国黑龙江。1991至1996年于哈尔滨医科大学神经外科攻读并获得硕士和博士学位，师从我国著名神经外科专家戴钦舜教授；1996至1998年于北京市神经外科研究所进行博士后工作，师从我国神经外科创始人王忠诚院士；2002年至2004年于美国德克萨斯大学 MD Anderson Cancer Center脑肿瘤中心行博士后工作；归国后，任首都医科大学附属北京天坛医院脑胶质瘤诊疗中心主任及北京市神经外科研究所神经分子病理室副主任，并在王忠诚院士的指导下，开展脑胶质瘤及颅底肿瘤基础及临床工作。2008年参与组建首都医科大学肿瘤学系并任肿瘤学系副主任。2013年起任北京市神经外科研究所副所长、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任和北京脑重大疾病研究院脑肿瘤研究所副所长。2016年组建首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心并担任中心主任。2016年组织成立了中国医师协会脑胶质瘤专业委员会并担任首任主委。2018年组织成立了中国抗癌协会的脑胶质瘤专业委员会并担任首任主委。

图1 江涛教授

作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目，科技部国际合作专项项目;主持或参与“973”课题三项、国家自然科学基金重点项目及卫生部(现国家卫生健康委员会)课题基金、北京市自然科学基金、北京市科委基金、北京市卫生局基金、北京市委组织部优秀人才基金、北京市城市发展重大课题基金、北京市十百千人才基金等基金项目。

以第一作者或通讯作者在Cell、AnnalsofOncology、ScienceAdvanced、PNAS等SCI杂志发表论文214篇，总影响因子804.98，他引4 019次，发表中文论著160篇。获国家发明专利8项、PCT专利(美国)1项，3项实现转化；软件著作权4项，全部实现转化。支持编写了首部脑胶质瘤国家行业标准和4部国家指南，主编《脑胶质瘤》等专著9部。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项(图2)，教育部科技进步一等奖1项，中国抗癌协会科技二等奖1项，中华医学科技二等奖1项，北京市科技进步三等奖3项，王忠诚医学奖励基金一等奖3项，中国医师协会杰出青年医师奖等多项奖励。先后入选北京市十百千人才、新世纪百千万人才、北京市“高创计划”领军人才，被评为北京市卫生系统优秀共产党员，北京市先进工作者(劳动模范)，北京学者等，享受国务院特殊津贴专家。

图2 2017年江涛教授荣获国家科学技术进步二等奖

2 主要学术贡献

江涛教授从事医教研工作31年，在脑胶质瘤手术治疗、精准医学和基础研究方面做出突出贡献。

2.1 建立了脑胶质瘤手术治疗的新策略，显著降低术后功能障碍和癫痫发生率

脑胶质瘤如何最大限度切除同时最大限度保护脑功能，控制继发癫痫，一直是神经外科医生面临的重大挑战。

2.1.1 创建了汉语言、运动等重要功能区精细定位与保护方案

汉语言功能区定位与保护：创建了术前“识图任务模式+功能磁共振”、术中“识图任务模式+皮层/皮层下电刺激”的汉语功能区定位方法，定位准确率高达97.8%，并制定了相应的手术保护策略。首次发现汉-英切换功能区位于尾状核头部，为汉-英切换功能区的定位与保护奠定了基础，还为“双语切换障碍患者的神经调控机制提供了直接证据”。

运动功能区定位与保护：功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是术前功能区定位常规手段。江涛教授及团队发现，当肿瘤邻近运动区小于4 mm时，fMRI定位不可靠[1]。这一发现，使约1/4的患者避免了因fMRI定位不准导致的术后运动功能障碍。绘制了脑运动功能区精细定位图谱，定位精度达毫米级，并建立了术中个体化精准定位与保护技术方案。

针对现有功能磁共振技术定不准的患者，江涛教授团队不断探索和创新解决方案，研发出ZOOMit-运动区高精度成像技术，该技术可将运动区血流供应的时空分布精度提高8倍，显著降低神经解偶联的发生，从而可准确定位出原来无法定位的这10%患者的运动功能区。该前瞻性研究成果于2019年发表在神经外科专业顶级期刊Neurosurgery[2]。

2.1.2 发明了脑胶质瘤“镂刻式”切除术式和语言功能区胶质瘤分期切除术式

脑胶质瘤“镂刻式”切除术式：脑胶质瘤呈树根样生长，对于功能区脑胶质瘤，应用前述定位技术，精准定位功能区边界、传导束的走行，采用“镂刻”的方式，准确剔除分布在重要功能区或传导束之间的肿瘤组织，既最大限度地切除了肿瘤，又最大限度地保护了功能区[3]。

语言功能区胶质瘤分期切除术式：对于“镂刻式”手术无法完整切除的语言功能区胶质瘤，基于语言功能区的可塑性特点，发明了分期切除术式，即Ⅰ期安全切除后，配合语言功能训练方案，促进语言功能区重塑，Ⅱ期再完全切除。

综合应用上述的定位、保护和手术技术，截至2018年底，实施功能区脑胶质瘤手术865例，肿瘤全切率达72%，术后长期功能障碍率低至3.6%，均优于国外同类报道。主持制定2部手术治疗指南。

2.1.3 创建脑胶质瘤继发性癫痫的风险预测与手术控制策略

脑胶质瘤继发性癫痫难以预测，术后控制率低。建立了国际首个脑胶质瘤继发性癫痫全脑风险预测模型，预测准确率达93.9%，显著高于国际通用方法的73.5%[4]。针对预测的癫痫高风险部位，术中实施局部边缘扩大切除和/或软膜下电灼术，使运动区低级别脑胶质瘤术后癫痫控制率由73.3%提高至83.9%。成果被写入美国神经外科学会手术指南。受癫痫权威杂志Seizure之邀撰写了脑胶质瘤继发性癫痫的综述[5]。

传统认为，脑胶质瘤继发性癫痫主要由肿瘤占位等物理刺激诱发。江涛教授团队研究发现，19号染色体长臂缺失、RINT1基因、Ki-67蛋白、miR-196b等，均与癫痫发作有关[6-7]。国际癫痫领域著名专家Huberfeld教授在Brain[8]及NatRevNeurol[9]两次撰文评价，指出：“肿瘤组织内特定分子与癫痫发作之间潜在的关系具有极其重要的意义(paramount importance)”。

上述定位技术、切除术式、癫痫控制策略等研究成果，部分被写入医学本科统编教材《外科学》和国家卫生健康委员会《脑胶质瘤诊疗规范》，以及1部国际指南和3部国际专家共识，举办全国性培训班20余期，相关技术成果已被全国神经外科广为采用。

2.1.4 在国际上提出新的疾病分型体系，对预后判断优于传统国际分型

岛叶胶质瘤发生部位解剖结构复杂、位置深。在既往分型能够指导手术入路，但无法预测患者预后。江涛教授团队对211例岛叶胶质瘤开展临床队列研究，提出一种新的临床分型方法 —“壳核分型”。依据岛叶胶质瘤是否累及同侧壳核分为两型：壳核未累及型和壳核累及型。累及型预后差，需要更彻底的手术切除。该分型为国际经典岛叶胶质瘤Berger-Sanai分型和Yasargil分型后的又一重要分型，是首个与患者生存预后相关的岛叶胶质瘤分型，也是第一个中国团队提出的岛叶分型。研究成果发表在神经外科专业顶级杂志JournalofNeurosurgery，并被杂志主编特别推荐收录到Neurosurgical Atlas专栏中快速发表。由于分型基于术前磁共振影像，判断方法简单有效，已被十余家国内外临床机构推广应用于岛叶胶质瘤常规术前评价。

依据脑运动功能网络拓扑结构，结合临床实践，江涛教授团队提出运动区胶质瘤的四分型：(Ⅰ型)肿瘤累及中央前回；(Ⅱ型)累及辅助运动区；(Ⅲ型)累及内囊后肢和(Ⅳ型)累及运动纤维的其他区域。针对不同分型提出相适应的术前准备和术中功能监测流程，应用该分型，开展了64例患者唤醒状态下运动区胶质瘤切除术的队列研究，术后长期功能障碍率低至1.6%，癫痫控制率达91.6%，显著优于国际报道，证实该分型具有重要临床应用价值[3]。

2.2 建立首个全级别脑胶质瘤融合基因谱，发现脑胶质瘤恶性进展关键机制为PTPRZ1-MET融合基因，研发出特异性抑制剂

系统开展了全级别脑胶质瘤的融合基因研究，建立了国际上首个全级别脑胶质瘤融合基因谱，发现PTPRZ1-MET融合基因与化疗耐药有关[10]，获美国冷泉港出版社“Noteworthy”重点推荐。

首次发现，PTPRZ1-MET融合基因编码的跨膜融合蛋白持续激活下游STAT3通路，促进脑胶质瘤恶性进展与耐药；研发了MET特异性单靶点抑制剂伯瑞替尼，可显著抑制MET-STAT3通路，逆转耐药，已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，获PCT专利(美国)1项。研究成果2018年发表于Cell(当期亮点文章)(图3)[11]，CancerDiscov(IF 24.4)以“MET抑制剂治疗脑胶质瘤取得突破”为题进行了专题报道，并被中国科协生命科学学会联合体评为2018年度“中国生命科学十大进展”。

图3 研究成果2018年发表于Cell(当期亮点文章)，并被评为2018年度“中国生命科学十大进展”

2.3 创建中国脑胶质瘤分子病理分型标准，指导了脑胶质瘤的精准诊疗

在导师王忠诚院士的支持下，在国际上较早开展了脑胶质瘤分子病理分型的研究，并于2005年提出了中国脑胶质瘤分子病理分型，包括G分型(判断恶性程度)、IDH分型(指导化疗)等，显著优于WHO的组织学分级[12]。进一步，建立了基于分子病理分型的脑胶质瘤精准诊疗模式，并举办了中国首个脑胶质瘤分子病理诊疗培训班。

经过近十年的系统研究和临床实践，主持制定了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南(2014)》，2016年受CancerLett之邀发布了英文指南CGCG Clinical Practice Guidelines for the Management of Adult Diffuse Gliomas[13]，这是中国神经外科领域发布的第一个国际指南(图4)，提升了我国脑胶质瘤诊疗研究的国际学术影响。截至目前，该指南已被国内外研究引用151次, 被评为ESI高被引论文。此外，江涛教授于2018年受国家卫生健康委员会医政医管局委托，牵头编写了首版《脑胶质瘤诊疗规范(2018 年版)》(图5)，用以规范中国脑胶质瘤的诊疗过程，体现了江涛教授团队在行业内的影响力。

图4 主持起草了脑胶质瘤的临床分子诊疗指南——CGCG Clinical Practice Guidelines for the Management of Adult Diffuse Gliomas，中国神经外科领域发布的第一个国际指南

图5 主持制定行业指南《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》

2.4 揭示脑胶质瘤起源过程基因突变的空间特异性，创新医学图像算法重建数字化肿瘤模型，智能预测手术切除难度及生存预后，实现无创指导手术切除

2.4.1 揭示肿瘤起源过程基因突变的空间特异性和异质性

通过基于磁共振体素的多元回归分析技术，解析了脑胶质瘤起源过程伴随的9种关键遗传学改变的解剖学特异性[14-17]。该系列研究为体素水平的病变回归分析技术(VLSM)在脑胶质瘤遗传学研究中的首次应用，揭示了肿瘤起源部位与其分子遗传学特点的关系，为肿瘤起源异质性理论提供了新的关键科学证据。主要研究成果揭示了p53突变型胶质瘤的起源特异性，发表在神经影像领域权威期刊-北美神经放射学会主刊AJNR，被选作当期编辑重点推荐文章[18]。该研究发表第二年获得AJNR杂志编委会评选的2014年度Lucien Levy最佳原创性研究奖提名(全球仅7项)，该研究为唯一来自中国团队的研究。

2.4.2 通过人工智能诊疗模型精确无创预测肿瘤分子标志物状态，指导个体化手术切除范围

江涛教授团队在国际多中心临床研究(1 600例)长期随访发现，对于IDH突变和1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤，在累及脑重要功能区时可不必追求全切，不影响患者总生存期[19]。因此，术前无创判断关键分子标志物状态对指导手术切除范围具有重要意义。本团队通过影像组学技术提取出肿瘤区域内数百个定量影像组学特征，应用人工智能技术筛选特征和构建影像-分子关联模型，实现无创预测IDH等六种脑胶质瘤关键分子标志物的状态[20-26]，从而实现在术前智能规划个体化的手术方案。研究成果发表在EuropeanRadiology、Neuroimage:Clinical等国际知名期刊上。

江涛教授团队因在脑肿瘤智能影像诊断方向的原创性研究，针对性探索和部分解决了脑胶质瘤影像基因组学特点、脑胶质瘤智能个体化诊断和临床治疗的关键临床科学问题，受邀在世界医学图像顶级会议MICCAI上做专题报告。与医生经验相比，大数据机器学习得到的智能诊断模型，具有高准确性、高稳定性和易推广的优势。团队已完成针对上述自主研发技术的转化应用，申请国家发明专利2项，获得软件著作权4项，已在全国11家大型综合医院推广应用。

此外，为推动脑胶质瘤研究的国际协作与交流，江涛教授发起创建了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台(CGGA/AGGA)，包括脑胶质瘤样本库和基因组、转录组、蛋白质组等多组学数据库，向全球脑胶质瘤研究项目开放。同时担任“全球脑胶质瘤适应性临床创新试验体系”项目中方主席、2018美国神经肿瘤年会华人专场会议主席等，举办了20余场国际学术会议，提升了我国脑胶质瘤研究的国际学术地位。