二冬滴丸的制备工艺研究

程佳慧 李喜凤 王 钊 杨 岚*

（河北省中药研究与开发重点实验室 承德医学院中药研究所，河北 承德067000）

二冬膏收载于2015 年版《中国药典》一部，处方为天冬500克，麦冬500 克。具有养阴润肺的功效，用于肺阴不足引起的燥咳痰少，痰中带血、鼻干咽痛，味甜，微苦。剂型为煎膏剂，为黄棕色稠厚的半流体，一次用量为9-15 克，一日2 次[1-2]。因其服用量大、携带不便、稳定性差、易发霉腐败，为了改善上述缺点，拟对其进行剂型改进。

滴丸剂具有溶出速率快、生物利用度高，降低药物毒副作用的特点，且生产设备相对简单，自动化程度高，周期短，成本低，同时可以将液体药物制成固体滴丸，便于携带和服用[3-4]。近年来随着相关辅料和制备工艺研究的不断深入和发展，滴丸制剂得到了日益广泛的关注和应用，在临床应用中逐渐显示出其优势，成为一种有发展前途的中药新剂型，目前我国已经批准上市的中药滴丸产品已经有六十多种。本研究拟将二冬膏制备成二冬滴丸，优化生产工艺, 为其剂型开发和临床应用提供参考。

1 仪器与试剂

GL-20B 型离心机（上海安亭科学仪器厂制造）；DWJ-2000S5 多功能滴丸实验机（烟台百药泰中药科技有限公司制造）；LGL-22D 型冷冻干燥机（北京四环科学仪器厂有限公司制造）；JA2003 电子天平（上海精科天平)；SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；N-1100 型旋转蒸发仪（上海爱郎仪器有限公司制造）；ZBS-6B 智能崩解试验仪（天津大学无线电厂）；ZDHW 调温电热套(北京中兴伟业仪器有限公司）。

天冬和麦冬购自同仁堂；PEG6000（天津市佳兴化工玻璃仪器工贸有限公司）；DY-201-100（药用级）硅油（山东大易化工有限公司）。

2 方法与结果

2.1 提取物的制备

按照处方比例，称取天冬和麦冬适量置烧杯中，加水煎煮，过滤，共3 次，合并提取液。于旋转蒸发仪上浓缩至适量，加入95%乙醇至含醇量达80%，5400r/min 离心20min，将收集的沉淀溶于热水，置于冷冻干燥机中干燥，备用[5-7]，每500 克出膏约68克，出膏率为13.6%。

2.2 滴丸制备工艺单因素考察[9]

2.2.1 药物与基质配比

本实验选用水溶性基质聚乙二醇6000，将药物与基质以不同的比例混合制滴丸，其他条件固定（冷凝液8℃，滴距15cm，油浴温度80℃），以圆整度、溶散时限作为评价指标进行考察，圆整度采用五分制（由不圆至圆整分别记为1～5 分[8]），其结果见表1。

表1 药物与基质配比考察结果

由表1 可知，随着药物与基质配比的变化，溶散时限无明显变化。当载药量为25%时，滴丸圆整度稍差，载药量在20%及以下时，圆整度无明显差异，故选择1：4 作为药物与基质配比。

2.2.2 滴距

滴距主要影响滴丸的圆整度。滴距过大，药滴在空气中时间较长，受重力作用易跌散，丸型不圆整；滴距过小，药滴不易收缩，丸重差异较大。本实验选择10、15、20cm 三个水平，以圆整度为评价指标，结果见表2。

表2 滴距对滴丸的影响

由表2 可知，在滴距为15cm 左右时，滴丸的圆整度最佳。

2.2.3 滴速

滴速主要影响滴丸的成型，滴速过快，液滴易粘连在一起；滴速过慢，液滴变大，滴丸变重，丸质量差异大，同时生产效率低。本实验中药液较粘稠，最大滴速为10 滴/min，改变滴速，滴丸外观无明显差别，无粘连拖尾现象，丸型圆整，考虑到生产效率问题，选择滴速为10 滴/min。

2.2.4 冷凝液温度

本实验冷凝液温度选择6℃、8℃、10℃三个水平，以成丸圆整度、溶散时限为指标，考察其对滴丸成型的影响，结果见表3。

表3 冷凝液温度对滴丸的影响

表3 结果表明，冷凝液温度为8℃时，滴丸圆整度、溶散时限均最佳，故选择冷凝液温度为8℃进行后续处方最优条件的筛选。

2.3 滴丸制备工艺的正交实验[10-11]

在单因素考察的基础上，选取对滴丸质量影响较大的三个因素：主药与基质的配比（A）、滴距（B）、冷凝液温度（C），采用正交实验对滴丸的成型工艺做进一步优化，以溶散时限（Y1）、重量差异（Y2）、圆整度（Y3）为评价指标，采用综合评分法来评价滴丸的质量，综合评分=100×Y1min/Y1i×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2 进行工艺筛选。因素水平见表4，正交实验结果见表5，方差分析结果见表6。

表4 正交实验的因素与水平

由正交实验结果可知，主药与基质的配比是影响二冬滴丸成型的主要因素，对滴丸的质量有显著性影响。各因素对滴丸质量的影响大小为药物与基质的配比＞冷凝液温度＞滴距，优选最佳制备工艺为A2B2C1，即为：药物与基质比例为1：4，滴距为15cm，冷凝液温度为7℃。

表5 正交实验结果

表6 方差分析表

2.4 验证实验[12]

按上述最佳工艺条件重复制备3 批滴丸，并对其溶散时限，丸重差异，圆整度进行评测，结果显示，各项均符合2015 年《中国药典》第四部的规定，说明该制备工艺圆整度良好、大小均匀、重现性良好。

3 讨论

本实验制备的药材提取物因含糖量较高，在60℃烘箱中干燥所需时间过长且脱水不完全，将干燥物研磨成细粉等操作，与空气接触时间长，易吸收空气中水分结块，使其不能均匀的分散在基质中，影响滴丸的制备。而冷冻干燥法不存在物料表面硬化的问题，其内部形成多孔的海绵状，易均匀分散于熔融的基质中，使得到的滴丸颜色均匀[13]，便于长时间贮存，故本实验采用冷冻干燥法。

影响滴丸质量的因素有很多，本实验在单因素的基础上采用正交实验法，以溶散时限，丸重差异，圆整度为评价指标，采用综合评分法，全面的反应滴丸的成型情况，优选工艺条件。二冬滴丸制备工艺简单易行，可加快药物的溶出速度，提高药物的生物利用度，具有广阔的应用前景。