伴中毒性表皮坏死松解症样皮损和重度肝损伤的药物超敏反应综合征一例

李芳芳 刘力 王晓敏 李晓卿 马继军 李赫 李崇巍

1天津市儿童医院风湿免疫科300134；2天津市儿童医院重症医学科300134

患儿男，22 月龄，因间断发热伴皮疹1 个月于2018 年9 月1 日入院。1 个月前因发热5 d，多形红斑样皮疹、眼结膜充血1 d 住当地医院，入院前后使用头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦等多种抗生素进行抗感染治疗无效，诊断为川崎病。予口服阿司匹林30 mg·kg-1·d-1及静脉注射丙种球蛋白（IVIG）2 g/kg 后体温正常，改为阿司匹林5 mg·kg-1·d-1口服。超声心动图：少量心包积液，冠状动脉内径正常。住院10 d，出院前指端出现膜状脱皮。半个月前又出现发热，最高体温39.6 ℃，伴全身斑丘疹，予口服抗病毒中药及外用药物治疗3 d 后好转。5 d 前再次发热，颜面出现红色斑丘疹并迅速波及全身，超声心动图显示右冠状动脉开口内径2.5 mm，远端呈瘤样扩张，直径3.5 mm，左冠状动脉直径1.9 mm。外院考虑川崎病复发，予IVIG 2 g/kg、阿司匹林30 mg·kg-1·d-1、甲泼尼龙2 mg·kg-1·d-1及头孢噻肟等治疗。3 d前出现颜面及双足水肿，1 d前全身皮肤黄染，遂转入我院。患儿自末次发热以来精神弱，烦躁，偶咳，无喘憋，进食差，尿色深黄，大便性状可。既往史和家族史无特殊，否认药物及食物过敏史，近2个月内未接种疫苗。

体检：体温38.3 ℃，脉搏130 次，呼吸24 次，血压90/56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神反应差；全身皮肤黄染，可见弥漫红色麻疹样斑丘疹，部分融合成片。颈部触及多枚肿大淋巴结，颜面浮肿，双眼巩膜黄染，球结膜无充血，口腔黏膜未见溃疡或糜烂；双肺未闻及啰音，心音有力，心律齐；腹胀，肝脾分别于肋下4 cm 和3 cm 可触及，质地中等；双足肿胀，四肢关节无肿胀及压痛，毛细血管再充盈时间< 3 s。实验室检查：外周血血红蛋白水平96.0 g/L，白细胞计数26.01×109/L，中性粒细胞比例0.22，淋巴细胞比例0.53，单核细胞比例0.1，异形淋巴细胞比例0.15，嗜酸性粒细胞比例0，血小板计数143×109/L，红细胞沉降率2 mm/1 h，C 反应蛋白6 mg/L（参考值0 ～8 mg/L，下同），降钙素原0.54 μg/L（0 ～0.05 μg/L），ALT 316 U/L，AST 251 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）303 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）736 U/L（120 ～300 U/L），总胆红素（TBIL）171.9 μmol/L（0 ～17 μmol/L），直接胆红素（DBIL）139.7 μmol/L（0 ～5 μmol/L），总蛋白58.2 g/L（60 ～80 g/L），白蛋白32.3 g/L（38 ～54 g/L），球蛋白25.9 g/L（28 ～35 g/L），铁蛋白300.9 μg/L（30 ～400 μg/L）；血浆凝血酶原时间14.4 s（10.0 ～16.0 s），活化部分凝血活酶时间33.8 s（20.0 ～40.0 s），国际标准化比率1.25（0.75 ～1.25），D-二聚体1.0 mg/L（0 ～0.3 mg/L），纤维蛋白原0.492 g/L（1.8 ～4.0 g/L）；IgG 13.97 g/L（4.53 ～9.16 g/L），IgA 780 mg/L（200 ～1 000 mg/L），IgM 1 130 mg/L（190 ～1 460 mg/L），IgE 302.2 IU/ml（0 ～100 IU/ml），补体C3 830 mg/L（900 ～1 800 mg/L），C4 80 mg/L（100 ～400 mg/L）；淋巴细胞亚群CD3+95.25%（48%～77%），CD3+CD8+68.61%（11% ～26%），CD3+CD4+25.36%（33% ～58%），CD16+CD56+2.84%（2% ～14%），CD19+1.27%（13% ～39%）。传染性肝炎病毒、EB 病毒、巨细胞病毒及其他多种呼吸道病原的抗体和核酸检测均阴性。B超：肝脾增大，肾脏未见异常。脑电图：双侧枕区2 ～3 Hz 中高波幅δ 波活动，夹杂稍多量4 ～5 Hz 低中波幅θ 波活动及低波幅快波，左右大致对称。

诊断：药物超敏反应综合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）。

治疗经过：入院后予甲泼尼龙2 mg·kg-1·d-1，患儿反复高热，皮疹进行性加重。第2 天躯干出现大小不等水疱，疱液清亮，部分破溃，大面积表皮剥脱（图1），尼氏征阳性，疼痛明显，予甲泼尼龙20 mg/kg 连续冲击3 d，体温下降，黄疸进行性加重。第3 天查TBIL 238.4 μmol/L，DBIL 194.5 μmol/L，ALT 222 U/L，AST 145 U/L，GGT 245 U/L，LDH 629 U/L，触诊肝脏较前缩小，考虑为重度肝损伤，予血浆置换隔日1次共3次，并予保肝、创面护理、维持内环境及营养支持治疗。第5天，体温降至正常，调整甲泼尼龙剂量为3 mg·kg-1·d-1，并逐渐减量。第10天皮损停止进展，表皮大片脱落（图2），黄疸消退。第18 天，即出院前1 天，复查ALT 74 U/L，AST 51 U/L，GGT 65 U/L，TBIL 12.2 μmol/L，DBIL 9.4 μmol/L，纤维蛋白原1.2 g/L；右冠状动脉主干扩张内径2.9 mm，左冠状动脉主干内径2.1 mm；皮肤基本恢复正常，仅胸部残存少量痂皮，全身散在色素沉着（图3）。共住院19 d，出院后予甲泼尼龙12 mg 口服每日1 次并逐渐减停，同时予双嘧达莫25 mg 口服每日2 次。3 个月后超声心动图显示双侧冠状动脉完全正常。

讨论 本例最初典型的临床表现如发热、多形红斑样皮疹、双眼球结膜充血、口唇干红、颈淋巴结肿大、手足硬肿及抗感染治疗无效，符合川崎病的诊断。川崎病为儿童常见的自限性血管炎，复发率1.7%～3.5%［1］，发生于初次发作平均12个月后［2］。本例川崎病恢复期出现的再次发热和皮疹不考虑川崎病复发，应为DIHS。DIHS又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS），为药物在遗传易感个体诱发的T 细胞介导的迟发性超敏反应，潜伏期2 ～8 周［3］。本例皮疹、高热、肝脾淋巴结肿大、血液系统改变和肝损害是DIHS/DRESS常见的表现，颜面及手足水肿也是该病相对特异的症状，加之前期多种药物暴露，满足本病的诊断标准［4］。DIHS/DRESS 典型皮疹为泛发性麻疹样斑疹或斑丘疹，严重者可出现Stevens⁃Johnson 综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）样皮损［4］，也有观点［5］认为DIHS/DRESS与SJS/TEN为两类独立的疾病实体，而本例从DIHS/DRESS进展为TEN，其皮损超过总体表面积的30%。DIHS/DRESS 发生后经常会出现疱疹病毒再激活，且与病情严重程度相关［6］。本例患儿未找到EB 病毒或巨细胞病毒再激活证据，但其血液系统改变和淋巴增殖与疱疹病毒感染临床表现重叠，不排除存在人类疱疹病毒6 或7 再激活，但未见嗜酸性粒细胞增多，可能与先前糖皮质激素使用有关。多种药物包括抗癫痫药、抗生素和解热镇痛药等均可引发DIHS/DRESS。日本学者［7］曾报告阿司匹林治疗川崎病时诱发DIHS/DRESS，但并未出现本例的TEN改变。在我国抗生素居TEN诱发药物之首［8］，本例病初曾使用多种头孢菌素，可能是引发DIHS/DRESS的原因。

DIHS/DRESS 可有网状内皮、血液、肺、肾、心脏和神经系统等多脏器受累，其中肝脏受累最多，可从轻度转氨酶升高至急性暴发性肝衰竭，本病绝大部分的死亡与此有关［9］。本例患儿虽未出现凝血障碍、肝性脑病或其他器官功能衰竭，但入院后TBIL 由171.9 μmol/L 迅速升至238.4 μmol/L，已达到4级药物性肝损伤［10］。血浆置换对药物所致急性肝衰竭和DIHS/DRESS均有良好的治疗作用［11⁃12］，对TEN的疗效优于传统的糖皮质激素和IVIG［13］。本例患儿经3次血浆置换后，肝脏和皮肤损害迅速停止进展并达到完全缓解。

本例提示，DIHS/DRESS可以继发重度肝损伤甚至肝衰竭而危及生命，皮损也可呈现TEN 改变。避免不合理的药物使用，早期识别DIHS/DRESS 并停用致敏药物，对重症病例采取包括血浆置换在内的综合治疗是成功救治的关键。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突