中毒性表皮坏死松解症合并噬血细胞综合征一例

渠莉田 方意红 苏惠春 程波

福建医科大学附属第一医院皮肤科，福州350004

患儿女，4 岁，因全身泛发红斑、水疱伴发热3 d，于2018 年4 月3 日至福建医科大学附属第一医院皮肤科就诊。患儿入院前3天因上呼吸道感染服用氨酚伪麻那敏口服液，退热后，躯干、颈部、耳后出现少许瘙痒性红斑，伴反复高热，最高体温42 ℃，皮损逐渐蔓延全身，面颈部、躯干红斑基础上出现大小不等的水疱，部分水疱及口腔黏膜破溃成糜烂面。无乙型肝炎、结核病史，既往无药物及食物过敏史。

体检：体温38.5 ℃，心率120次，呼吸29次，体重18 kg。神志清楚，急性病容，咽部充血，口腔黏膜见多处片状糜烂面，浅表淋巴结及肝脾未触及肿大。皮肤科检查：全身泛发大小不等的紫红至暗红色斑片，分布基本对称，部分红斑上可见绿豆至鸽蛋大小水疱，疱壁松弛，疱液清，尼氏征阳性，散在片状糜烂面。皮损约累及体表面积80%。见图1A ～1C。

实验室检查：2018 年4 月4 日入院血常规示白细胞1.39×109/L，中性粒细胞0.79×109/L，淋巴细胞0.49×109/L，血小板69×109/L，红细胞3.75×1012/L，血红蛋白109 g/L，嗜酸性粒细胞0.01×109/L（参考值0.02×109/L～0.52×109/L，下同）；凝血全套：活化部分凝血活酶时间38.8 s（21.1～36.5 s），凝血酶时间22.0 s（14.1～20.1 s），纤维蛋白原定量1.41 g/L（1.8～3.5 g/L）；生化全套：白蛋白31.2 g/L（40.0～55.0 g/L），丙氨酸转氨酶46 U/L（7～40 U/L），天冬氨酸转氨酶143 U/L（13～35 U/L），高密度脂蛋白0.67 mmol/L（> 1.04 mmol/L），乳酸脱氢酶1 729 U/L（120～250 U/L）；D-二聚体定量> 35.20 mg/L（0～0.55 mg/L）；C 反应蛋白30.05 mg/L（0.00～8.00 mg/L）；降钙素原1.57 μg/L（0～0.09 μg/L）。乙肝病毒表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体和核心抗体均阴性。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、IgE 和抗溶血性链球菌素O、尿常规、粪常规、粪隐血、红细胞沉降率检查均正常。彩色多普勒超声、胸部X线片、心电图检查未见明显异常。4 月7 日复查血常规：白细胞2.57×109/L，中性粒细胞0.24×109/L，中性粒细胞比例0.093（0.400～0.750），红细胞4.19×1012/L，血红蛋白97 g/L，血小板81×109/L，嗜酸性粒细胞0.02×109/L，D-二聚体定量0.57 mg/L；肝功能检查：白蛋白29.0 g/L，丙氨酸转氨酶50 U/L，天冬氨酸转氨酶73 U/L，乳酸脱氢酶756 U/L。4 月8 日检查示：EB 病毒壳抗原IgG 抗体> 750 U/ml（< 20 U/ml），核心抗原IgG 抗体>600 U/ml（<5 U/ml），EB 病毒DNA 和IgA 抗体均阴性。4 月10 日簇分化抗原检查显示：外周血总T 细胞60.8%（65.0%～80.0%），辅助/诱导记忆T 细胞32.8%（34.0%～52.0%），T4/T8 比值1.28（1.3～2.0），自然杀伤（NK）细胞2.9%（10.0%～20.0%），B 细胞37.8%（9.0%～14.1%）；血清铁蛋白588.2 μg/L（13～150 μg/L）；补体C3 1 300 mg/L（760～1 700 mg/L），补体C4 270 mg/L（110～320 mg/L）；抗核抗体谱：抗Ro⁃52抗体弱阳性，抗核抗体和抗dsDNA抗体阴性。

诊治经过：患儿皮疹发作突然，病情进展迅速，伴有瘙痒，发疹前3 d 有服药病史，反复高热，肝功能异常，因此考虑中毒性表皮坏死松解症（TEN），药物性肝炎。予甲泼尼龙60 mg/d静脉滴注共3 d，人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1静脉滴注5 d，还原型谷胱甘肽1.2 g/d 静脉滴注，布洛芬混悬液5 ml，补液维持电解质平衡，糜烂渗出处用依沙吖啶溶液湿敷，外用莫匹罗星乳膏。甲泼尼龙60 mg/d连续3 d后，皮疹色泽转暗，渗液减少，尼氏征阴性，无新发皮疹出现，故减量1/3。入院第4天患儿中性粒细胞出现危急值，外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白和血小板减少，纤维蛋白原降低，NK细胞减少，血清铁蛋白升高，发热超过1周，诊断噬血细胞综合征（HPS）。予重组人粒细胞刺激因子注射液75 μg每日1次皮下注射3 d。入院5 d患儿体温降至正常，使用肝素钠0.125万U静脉滴注4 d后D-二聚体降至正常；入院第14 天查血常规示白细胞计数14.92×109/L，中性粒细胞计数8.72 × 109/L，淋巴细胞计数4.87 × 109/L，血小板521×109/L，血红蛋白103 g/L；凝血全套未见异常。生化检查示：白蛋白37.3 g/L，天冬氨酸转氨酶38 U/L，乳酸脱氢酶333 U/L。患儿皮损明显好转，改为口服甲泼尼龙片10 mg每日1 次，病情稳定后家属要求出院。出院后口服醋酸泼尼松片5 mg 每日1次，7日后病情稳定停用口服药物。出院1个月后复查，C3、C4、肝功能、抗RO⁃52抗体均正常。出院后2个月复诊，患儿皮疹无复发（图1D ～1F），血常规正常。

讨论 TEN是一种严重的急性皮肤疾病。药物、感染、恶性肿瘤是该病的主要病因［1］。TEN的病理学机制比较复杂，目前尚未完全阐明。大量证据表明，TEN与CD8+T细胞为主、少量单核/巨噬细胞和自然杀伤细胞介导的角质形成细胞凋亡有关［2］。本例患儿发疹前3 d 服用氨酚伪麻那敏口服液，皮疹发作突然且全身泛发，伴瘙痒，体检示全身表皮坏死面积超过50%，辅助检查示肝功能异常，因此TEN型药疹诊断明确。追问病史，患儿既往未发现药物过敏史，出疹前3 d口服过氨酚伪麻那敏，故考虑此药物为过敏药物可能性较大。目前为止，由氨酚伪麻那敏引起的TEN 型药疹的报道很少，但国内报道过1 例由该药引起的药物超敏反应综合征［3］。药物超敏反应综合征是一种以发热、皮疹、多脏器受累、嗜酸性粒细胞增多（＞1.5×109/L）、白细胞升高（＞11×109/L）、异形淋巴细胞＞5%等为特征的药物不良反应。该患儿虽有发热、肝功能受损，但结合皮疹主要表现为大面积表皮坏死且皮疹面积超过50%、白细胞及嗜酸性粒细胞下降、未见异形淋巴细胞等，可以排除药物超敏反应综合征诊断。另外，TEN还需与大疱性红斑狼疮、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征等疾病鉴别。Descamps 等［4］报道1 例与EB病毒活化相关的别嘌呤醇诱导的超敏反应综合征，认为在某些情况下，EB病毒的重新激活可能会促进药物超敏反应综合征的发生。本文患儿入院后EB 病毒DNA 和IgA 抗体阴性，壳抗原IgG 抗体> 750 U/ml，核心抗原IgG 抗体>600 U/ml，提示既往或近期感染。推测该患儿的发病可能是由于发疹前EB病毒重新激活，从而引发CD8+细胞毒性T细胞介导的免疫反应。TEN 尚无普遍认可的最佳治疗方案。早期诊断、立即停用致敏药物及支持治疗是治疗的基础。目前通常采用糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素、生物制剂等综合治疗。

HPS 是多种诱因使体内淋巴细胞和巨噬细胞异常增生、活化，分泌大量炎症细胞因子引起的一种严重的过度炎症反应。临床表现以持续高热为主，并伴肝脾肿大、全血细胞减少和凝血功能障碍［4］。临床分原发性和继发性两大类，后者可由感染、血液系统肿瘤、药物、免疫介导性疾病等引起［5］。根据2004 版HPS 诊断指南［6］，本例患儿符合诊断标准中8 项指标中的5 项，即①发热＞7 d，持续高热，热峰＞38.5 ℃；②血细胞3系减少（外周血红细胞、中性粒细胞、血小板）；③低纤维蛋白原血症；④自然杀伤细胞减少；⑤血清铁蛋白≥500 μg/L，故诊断“噬血综合征”。根据患儿入院前无三系减少，入院经治疗后白细胞和血小板明显升高，排除肿瘤及免疫缺陷等诱因，患儿发病前无明显诱因高热，呼吸道病毒及EB 病毒DNA 等检查正常，无细菌及其他病原微生物感染证据，因此排除感染，最后考虑药物引起的HPS。关于药物反应性HPS，目前报道的并不多。Sniderman 等［7］报道1 例TEN 合并HPS，认为TEN 是由于细胞毒性T 细胞的异常激活诱导角质形成细胞凋亡所致，而HPS 也具有同样的通路缺陷，异常激活的细胞毒性T 细胞因功能失调而无法清除巨噬细胞，从而出现不可控制的吞噬反应。

轻症继发性噬血细胞综合征患儿通过确定病因、糖皮质激素及大剂量丙种球蛋白联合治疗后可康复，该重症药疹患儿入院SCORTEN 评分达3 分（心率> 120 次、碳酸氢盐<20 mmol/L、表皮剥脱面积>10%体表面积，每项1分），且合并有药物性肝损害，预期死亡率达35%，病情危重。患儿入院后立刻予人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1联合甲泼尼龙60 mg/d 治疗。治疗过程中，患儿全血细胞减少，中性粒细胞出现危急值，临时予重组人粒细胞刺激因子注射液75 μg每日1次皮下注射3 d，白细胞恢复正常。TEN和HPS都有很高的死亡率，两者同时发生时尤其危险。Wolf 等［8］报告TEN/Stevens⁃Jonnson 综合征（SJS）患者死亡的不良预后因素与HPS诊断标准（严重的细胞减少症和多器官受累）重叠，这提示HPS 的发生率可能被低估。此外，Fan 等［9］认为SJS 中全血细胞减少的发生率很低，可以作为SJS 合并HPS 的早期诊断指标，从而做出及时的诊断和治疗。本病例提示，临床医生应该对不明原因发热和血细胞减少的TEN/SJS患者保持高度警惕，尽早做出正确判断从而及时挽救患者生命。

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