碳酸锂联合131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症疗效和安全性的系统评价Δ

郭 飞，黄云慧，牛慧芳，赵喆堃，程 哲，王 硕，陈雷音，郭正军，王领军，杨世昌#(.新乡医学院第二附属医院药学部，河南 新乡 00； .新乡市第一人民医院风湿免疫科，河南 新乡 000； .新乡医学院药学院，河南 新乡 00； .新乡医学院第二附属医院精神科，河南 新乡 00； .新乡医学院第二附属医院防治科，河南 新乡 00)

毒性弥漫性甲状腺肿是一种以甲状腺激素分泌异常增多为主要特征的自身免疫性疾病[1-2]。临床上发现，毒性弥漫性甲状腺肿多伴有白细胞减少现象的发生；另外，许多抗甲状腺药(anti-thyroid drugs，ATD)在使用时也会引起白细胞计数(WBC)降低[3-4]。因此如何治疗毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症成为了临床关注的焦点。131I治疗是目前治疗毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症的首选方法[5]。研究结果发现，碳酸锂不仅可以增加甲状腺的摄碘率，延长131I的半衰期，还可以提高外周血WBC水平，因此，在临床中应用碳酸锂联合131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症的报道较多，但效果不一。本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价碳酸锂联合131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症的有效性和安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：有关碳酸锂联合131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿的临床研究，无论是否采用盲法；语言限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象：有甲状腺功能亢进的症状和体征，经B超检查证实甲状腺弥漫性肿大，且外周血WBC<4.0×109/L；国籍、种族和年龄不限。

1.1.3 干预措施：观察组患者采用碳酸锂与131I联合治疗；对照组患者单纯使用131I治疗。

1.1.4 结局指标：(1)血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平；(2)血清游离甲状腺素(FT4)水平；(3)WBC水平；(4)不良反应。

1.1.5 排除标准：(1)仅有摘要而无全文的文献；(2)重复发表的文献；(3)数据缺失，而无法提取相关数据的文献；(4)内容表述不清楚或数据存在明显问题的文献；(5)动物实验类文献；(6)其他明显不符合纳入标准的文献。

1.2 计算机检索策略

由2名研究人员以“格雷夫斯”“白细胞”“碳酸锂”“131I”“Graves”“lithium carbonated”和“WBC”等为检索词，对数据库建库至2020年4月的国内外相关文献进行检索。计算机检索的数据库包括中国知网、万方数据库、PubMed和the Cochrane Library。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价

由2名研究人员严格依据纳入与排除标准独立筛选文献，提取相关资料并交叉核对；在此过程中如遇分歧，须咨询第3名研究人员，协助判断。提取的相关数据包括：第一作者、发表年份、研究对象、研究方法、样本量、干预措施、结局指标检测时间和FT3、FT4及WBC水平。偏倚风险评估：根据Cochrane系统评价手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具，对纳入的文献进行研究方法学质量评价，评估的内容包括随机序列的生成、分配隐藏、所有研究参与者和人员采用盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告以及其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，连续性变量采用均差(mean deviation，MD)为统计量，并计算其95%置信区间(confidence interval，CI)。使用Q检验进行异质性检验，当检验结果无异质性或异质性较小时(I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；当检验结果存在较大异质性(I2>50%)但临床异质性不明时，采用随机效应模型进行Meta分析；当存在明显异质性时，应分析异质性来源。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

检索得到163篇相关文献，剔除重复发表的文献和会议论文后，剩余63篇文献；阅读文献题目和摘要后初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，剩余22篇文献；进一步阅读全文，排除结局指标不符、无对照组和其他条件不符的文献后，最终纳入5篇文献，均为中文文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入5篇文献[1，6-9]，涉及777例患者，其中观察组患者396例，对照组患者381例；观察组干预措施中，有2项研究采用131I+碳酸锂0.25 g、1日3次，3项研究采用131I+碳酸锂0.3 g、1日3次；对照组干预措施均为采用131I治疗；随访时间为90 d或180 d，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.3 纳入文献的方法学质量

5篇文献中，有3篇明确分组方法采用随机数字表法，1篇采用随机方法但未注明具体方法；所纳入的指标包括FT3、FT4和WBC，纳入文献的总体质量较好，见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚评估Fig 2 Risk bias assessment of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 FT3∶4篇文献[1，6-7，9]报告了FT3水平，其中2篇[6，9]有治疗15、30 d后2个时间点的FT3检测结果，4篇[1，6-7，9]均有治疗90 d后的FT3检测结果。基于固定效应模型的Meta分析结果显示，治疗15 d后，观察组患者的FT3水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-17.85，95%CI=-21.79～-13.91，P<0.000 01)，见图3；基于随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗30、90 d后，观察组患者的FT3水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(治疗30 d后：MD=-16.21，95%CI=-29.62～-2.80，P=0.02；治疗90 d后：MD=-3.14，95%CI=-5.34～-0.93，P=0.005)，见图4。

图3 治疗15 d后两组患者FT3水平比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT3 between two groups after 15 d of treatment

图4 治疗30、90 d后两组患者FT3水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT3 between two groups after 30 d and 90 d of treatment

2.4.2 FT4∶4篇文献[1，6-7，9]报告了FT4水平，其中2篇[6，9]有治疗15、30 d后2个时间点的FT4检测结果，4篇[1，6-7，9]均有治疗90 d后的FT4检测结果。基于固定效应模型的Meta分析结果显示，治疗15 d后，观察组患者的FT4水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-18.09，95%CI=-22.78～-13.41，P<0.000 01)，见图5；基于随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗30、90 d后，观察组的FT4水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(治疗30 d后：MD=-20.67，95%CI=-32.56～-8.78，P=0.000 7；治疗90 d后，MD=-7.64，95%CI=-12.18～-3.09，P=0.001)，见图6。

图5 治疗15 d后两组患者FT4水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT4 between two groups after 15 d of treatment

图6 治疗30、90 d后两组患者FT4水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT4 between two groups after 30 d and 90 d of treatment

2.4.3 WBC：4篇文献[1，6，8-9]报告了WBC水平，其中3篇[6，8-9]有治疗15 d后的WBC检测结果，2篇[6，9]有治疗30 d后的WBC检测结果，4篇[1，6，8-9]均有治疗90 d后的WBC检测结果。基于随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗15 d后，观察组的WBC水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.56，95%CI=0.25～0.88，P=0.000 4)；治疗30 d后，观察组的WBC水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.72，95%CI=0.38～1.07，P<0.000 1)；治疗90 d后，两组患者WBC水平的差异无统计学意义(MD=1.12，95%CI=-0.05～2.28，P=0.06)，见图7。

图7 治疗15、30和90 d后两组患者WBC水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plots of Meta-analysis of levels of WBC between two groups after 15 d, 30 d and 90 d of treatment

2.4.4 不良反应：文晓琴等[8]报道，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组，且观察组患者在服用碳酸锂后2周内均未出现恶心、呕吐及嗜睡等不良反应，同时肾功能和尿常规未见异常。

2.4.5 发表偏倚评估：以WBC为效应指标，以效应量标准误或对数为纵坐标，以效应量为横坐标，绘制倒漏斗图，结果显示，散点基本对称，可能存在的发表偏倚较小，见图8。

图8 WBC的倒漏斗图Fig 8 Funnel plot of WBC

3 讨论

毒性弥漫性甲状腺肿是甲状腺功能亢进症的一种最主要类型，其治疗药物有硫脲类ATD和放射性碘(131I)，或手术治疗[10-11]。临床中使用硫脲类ATD时发现，其可引起WBC水平降低，因此，目前对毒性弥漫性甲状腺肿的治疗多采用131I[12]。碳酸锂为精神科常用的一种心境稳定剂，其副作用为可使患者WBC水平升高[13]，但在甲状腺科则多与131I联合治疗甲状腺功能亢进症[14-15]。研究结果发现，长期使用ATD的患者，多伴有WBC水平降低[16]。另有部分患者未使用ATD也伴有WBC水平降低，即毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症[17]。

因毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症患者不宜使用ATD，加之131I不会导致患者白细胞减少以及碳酸锂具有可升高WBC水平、增加摄碘率等优点，临床中多采用碳酸锂联合131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症[18]。近年来相关研究多有报道，但疗效不一，而且治疗和随访时间不同，致使研究结果不能更好地指导临床工作，因此，本研究对该类患者接受联合治疗15、30和90 d后的治疗效果进行Meta分析。临床上多采用三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、FT3和FT4作为甲状腺功能评估指标，而FT3、FT4作为甲状腺激素的活性成分，较T3、T4能更好地反映甲状腺功能[19]。因此，本研究着重分析联合治疗15、30和90 d后患者FT3、FT4和WBC水平变化情况。

Meta结果显示，毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症患者在接受碳酸锂联合131I治疗15、30和90 d后，其FT3、FT4水平明显低于单用131I组；联合治疗15、30 d后，其WBC水平明显高于单用131I组；而治疗90 d后，两组患者WBC水平相近，其原因可能为治疗90 d后，两组患者的WBC均逐渐恢复至正常水平。对于联合用药可能产生的不良反应，纳入的5篇文献中仅有1篇提及，不良反应的发生可能与锂离子或131I有关。碳酸锂主要经肾脏排泄，且中毒剂量和治疗剂量比较接近[20]。故服用碳酸锂时应注意监测血锂水平变化[8]。另外，甲状腺对131I的摄取率不完全，部分131I可游离至外周血中，可加重对全身的辐射损伤，也易引起不良反应。

本次Meta分析中，因纳入的部分研究并未明确描述随机方法，可能存在选择偏倚；同时，受各研究间纳入样本量、地域分布以及随访时间不一致等因素限制，本研究结果并不能全面反映碳酸锂联合131I治疗对毒性弥漫性甲状腺肿伴白细胞减少症各阶段的治疗效果。因此，未来仍需大样本、多中心、长时间的随访进行验证。