肝硬化对Gd-EOB-DTPA增强MRI后肝肾排泄 途径的影响

何晴，谢双双，石茜，季倩（.天津医科大学一中心临床学院放射科，天津 3009；.天津市第一中心医院放射科，天津 3009）

肝钆塞酸二钠 （gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA） 是一种肝细胞特异性对比剂，在人体内约50%会被肝细胞摄取后经胆道途径排泄，其余部分的Gd-EOB-DTPA 通过肾脏系统排泄［1］。因此可以推测Gd-EOB-DTPA 在胆道系统和肾脏系统的排泄程度和相互之间的平衡可能与肝肾功能有关。研究显示，由于肝硬化患者肝细胞摄取和转运Gd-EOB-DTPA的机制受损，其胆道对Gd-EOB-DTPA 的排泄较肝功能正常的受试者会有延迟［2］。目前，国外已有动物实验及临床研究表明，当肝功能受损后，肾脏排泄Gd-EOB-DTPA 的负荷会增加，但不同级别肝硬化患者的肾脏系统排泄Gd-EOB-DTPA 程度尚不明确，国内外相关研究均较少。本研究的目的是利用Gd-EOB-DTPA 增强MRI 检查评估正常肝功能及不同级别肝硬化患者间的对比剂排泄情况，同时探讨肝胆期不同时间点肝肾增强程度变化，分析其与血液生化指标的关系以及肝、肾增强程度之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象：收集2016 年1 月— 2018 年12 月在本院经临床或病理证实为肝硬化的患者以及肝移植供体进行术前评估的受试者共 126 例。MRI检查入组标准为：① 无MRI 检查禁忌证，如幽闭恐惧症或体内有不适于MRI 检查的金属植入物等；②3 个月内肾功能化验指标确定肾功能正常 〔eGFR ≥80 ml/（min·1.73m2）〕；③ 既往无肝脏和胆道手术史（胆囊切除术除外）；④ 无梗阻性黄疸；⑤ 能配合屏气完成整个检查；⑥ 检查近期血液化验指标齐全；⑦ 肝移植供体者要求既往无肝病史，无酒精滥用史，且3 个月内肝功能相关化验指标正常。

排除标准为：① 图像质量差，伪影较重；② 扫 描图像覆盖肾脏过少；③ 肝脏有弥漫性占位或单个占位最大直径≥8 cm；④ 在门静脉及主要分支发现癌栓或血栓；⑤ 肝功异常但未被诊断为肝硬化（如脂肪肝）；⑥ 有肝肾功能严重损害；⑦ 有大量腹水。 最终入组肝硬化患者27 例，男性22 例，女性 5 例，平均年龄为（51.96±9.10）岁。按Child-Pugh 评 分 分 组：CP A 组17 例，平 均 年 龄 为（49.71±7.78）岁，其中乙型肝炎肝硬化15 例， 丙型肝炎肝硬化1 例，自身免疫性肝炎肝硬化1 例；CP B/C 组10 例，平均年龄为（55.80±10.26）岁，其中CP B 级患者6 例，CP C 级患者4 例，乙型肝炎肝硬化5 例，丙型肝炎肝硬化4 例，隐源性肝硬化1 例。正常肝组为对照组，共17 例，其中男性6 例，女性11 例，平均年龄为（36.35±11.86）岁。

1.2 MRI 检查及后处理：MRI 检查采用Siemens MAGNETOM Trio Tim 3.0 T（Siemens Medical Systems， Allegra，Germany）超导磁共振仪，16 通道相控阵体线圈。患者检查前禁食 4 h 以上并进行呼吸和屏气训练，取仰卧位，扫描范围上至膈顶，下至肾门层面。对比剂均采用Gd-EOB-DTPA，剂量为 25 μmol/kg，注射速度为 1 ml/s，随后立即以相同速率注射20 ml 生理盐水。

采用抑脂3D T1WI容积内插法屏气检查 （volume interpolated breath-hold examination， VIBE）序 列 行横断位成像，Gd-EOB-DTPA 注射前先行平扫， 随后于注射后延迟 5、10、15 和20 min 行肝细胞特异期扫描。VIBE 序列的参数为：TR 4 ms，TE 2 ms，FOV 308 mm×309 mm，FA 9°，矩阵320×182，层厚 3 mm，层间距 0.25 mm，层数 64 ～72。

扫描后将图像传至Siemens Syngo 工作站，由 1 名放射诊断医师在工作站的横断位图像上， 在肝胆期5、10、15、20 min 的肝实质、门静脉、同层面的右侧竖脊肌（竖脊肌1）以及双肾皮髓质、同层面的右侧竖脊肌（竖脊肌2）内放置感兴趣区（region of interest， ROI），以避免背景噪声干扰。将相应的测量结果取平均值以得到各组织的信号强度（signal intensity，SI）。ROI 的放置遵循如下标准： ① 肝实质于左外叶、左内叶、右前叶、右后叶及尾状叶各放置一个ROI，肝实质各叶、竖脊肌1、 门静脉于同层面及上下方层面各放置一个ROI， 双侧肾皮、髓质及竖脊肌2 于肾门及上下方层面各放置一个ROI，皮髓质的区分以平扫图像为参照；② 所有 ROI 的放置均要避开血管、胆管、占位病变、脂肪间隙和伪影区；③ 尽可能确保同一患者的各时间点图像中每个ROI 放置的位置相同，大小相等且尽可能大。图1 为ROI 放置情况。

图1 ROI 放置情况

各组织的SI 用其内所放置ROI 测量的平均值代表。SI肝取SI左外叶、SI左内叶、SI右前叶、SI右后叶及 SI尾状叶的平均值，SI肾髓质及SI肾皮质取双侧测量结果的平均值。计算SI肝/SI竖脊肌1、SI门静脉/SI竖脊肌1、 SI肾髓质/SI竖脊肌2及SI肾皮质/SI竖脊肌2后进行统计学分析。

1.3 血化验指标：收集所有入组者MRI 检查前后10 d 内的相关血液化验指标，包括总胆红素（total bilirubin，TBiL）、白 蛋 白（albumin，Alb）、球蛋白（globulin， Glb）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase level，ALT）、 天 冬 氨 酸 转 氨 酶（aspartate aminotransferase level，AST）、 碱 性 磷 酸酶（alkaline phosphatase level， ALP）、谷 氨 酰 转 肽酶（gamma-glutamyl transferase level， γ-GT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、肌酐（creatinine，Cr）和估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）等。

1.4 统计学分析：采用 SPSS 23.0 统计软件，将计 量资料进行正态性检验，结果以均数±标准差（±s） 表示。单因素方差分析比较正常组和不同肝硬化组间SI肝/SI竖脊肌1、SI门静脉/SI竖脊肌1、SI肾髓质/SI竖脊肌2及SI肾皮质/SI竖脊肌2各时间点的差异，差异有统计学意义时进行组内两两比较。Pearson 或 Spearman相关分析比较注射对比剂后20 min 各影像指标与血液化验指标间的相关性，|r|≥0.7 为高度相关，0.4 ≤|r|＜0.7 为中度相关，|r|＜0.4 为低度相关。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

1.5 伦理学：本研究经医院伦理委员会同意（审批号：2015022F），所有受检者于检查前签署知情同意书。

2 结 果

2.1 肝实质的强化程度：Gd-EOB-DTPA 增强的肝胆期图像及测量数据显示肝硬化患者较正常人肝胆期肝实质强化程度减低，且肝硬化程度越高，强化 程度减低越明显（见表1 及图2 ～ 4）。组内两两比注：aP ＜0.05 为差异有统计学意义较显示：肝胆期5、10、15 和20 min 时间点，对照组与肝硬化组之间以及肝硬化各组间的SI肝/SI竖脊肌1均有显著差异（P ＜0.05）。

表1 注射对比剂后不同肝功能组SI肝/SI竖脊肌1 在各时间点的差异（±s）

表1 注射对比剂后不同肝功能组SI肝/SI竖脊肌1 在各时间点的差异（±s）

分组 例数（例） 5 min 10 min 15 min 20 min对照组 17 1.07±0.10 1.15±0.17 1.20±0.19 1.21±0.19 CP A 组 17 0.99±0.12 1.05±0.10 1.05±0.13 1.06±0.16 CP B/C 组 10 0.67±0.16 0.69±0.14 0.70±0.19 0.71±0.17 F 值 33.909 36.086 26.920 26.787 P 值 ＜0.001a ＜0.001a ＜0.001a ＜0.001a

图2 A ～ D 分别为正常人、Child-Pugh A 级、B 级和 C 级患者Gd-EOB-DTPA 增强肝胆期 20 min 的肝脏横断位图像，可见

图3 各时间点SI肝/SI竖脊肌1 的组内差异

图4 三组肝胆期5、10、15、20 min 的SI肝/SI竖脊肌1 比较

2.2 门静脉的强化程度：肝硬化患者较正常人肝胆期门静脉强化程度增高，且肝硬化程度越高，门静脉强化程度增高越明显（见表2 及 图5 ～ 7）。在肝胆期15 min 及20 min 时，不同分级的肝硬化患者门静脉增强程度的组内比较有显著差异（P ＜0.05），同一时间点内，肝硬化患者的门静脉增强程度随肝硬化程度的增加呈上升表现。而在肝胆期5 min 及10 min 时，组内比较无显著差 异（P ＞0.05）。

2.3 肾实质的强化程度：肝硬化患者较正常人肝胆期肾脏强化程度增高，且肝硬化分级越高，肾实质强化程度增高越明显（见图8）。

2.3.1 肾髓质：比较不同时间点对照组及不同肝功能组SI肾髓质/SI竖脊肌2的组间差异，结果如表3 及图9 ～ 10 所示。SI肾髓质/SI竖脊肌2在肝胆期15 min、 20 min 时对照组与CP B/C 组之间有显著差异（P ＜0.05），CP A 组 与CP B/C 组 之 间 在5 min、 15 min、20 min 有显著差异（P ＜0.05），而对照组与CP A 组仅在5 min 时有显著差异（P ＜0.05）。

2.3.2 肾皮质：比较不同时间点对照组及不同肝功能组SI肾皮质/SI竖脊肌2的组间差异，结果如表 4 及图11 ～ 12 所示。在肝胆期10 min 及之后时间点 SI肾皮质/SI竖脊肌2在对照组与CP B/C 组、CP A 组与CP B/C 组之间有显著差异（P ＜0.05），对照组与CP A 组在15 min 及20 min 有显著差异（P ＜0.05）。

表2 注射对比剂后不同肝功能组SI门静脉/SI竖脊肌1 在各时间点的差异（±s）

表2 注射对比剂后不同肝功能组SI门静脉/SI竖脊肌1 在各时间点的差异（±s）

注：aP ＜0.05 为差异有统计学意义

分组 例数（例） 5 min 10 min 15 min 20 min对照组 17 0.91±0.12 0.78±0.16 0.64±0.10 0.51±0.12 CP A 组 17 0.92±0.14 0.82±0.14 0.72±0.09 0.63±0.11 CP B/C 组 10 0.96±0.16 0.87±0.11 0.81±0.11 0.73±0.07 F 值 0.420 1.165 10.212 13.622 P 值 0.660 0.322 ＜0.001a ＜0.001a

图5 A～D 分别为正常人、Child-Pugh A 级、B 级和 C 级患者Gd-EOB-DTPA 增强肝胆期 20 min 的门静脉主干横断图像，可见门静脉信号强度依次增高

图6 各时间点SI门静脉/SI竖脊肌1 的组内差异注：*为P ＜0.05，**为P ＜0.01

图7 三组肝胆期5、10、15、20 min 的SI门静脉/SI竖脊肌1 比较

图8 A～D 分别为正常人、Child-Pugh A 级、B 级和 C 级患者Gd-EOB-DTPA 增强肝胆期 20 min 的双肾横断位图像，可见双肾实质信号强度依次增高

表3 注射对比剂后不同肝功能组SI肾髓质/SI竖脊肌2 在各时间点的差异（±s）

表3 注射对比剂后不同肝功能组SI肾髓质/SI竖脊肌2 在各时间点的差异（±s）

注：aP ＜0.05 表示差异有统计学意义

分组 例数（例） 5 min 10 min 15 min 20 min对照组 17 1.13±0.12 0.99±0.13 0.85±0.11 0.78±0.11 CP A 组 17 1.04±0.10 1.01±0.12 0.91±0.12 0.84±0.09 CP B/C 组 10 1.15±0.15 1.11±0.17 1.03±0.17 1.01±0.17 F 值 3.687 2.438 6.076 12.319 P 值 0.034a 0.100 0.005a ＜0.001a

表4 注射对比剂后不同肝功能组SI肾皮质/SI竖脊肌2 在各时间点的差异（±s）

表4 注射对比剂后不同肝功能组SI肾皮质/SI竖脊肌2 在各时间点的差异（±s）

注：aP ＜0.05 为差异有统计学意义

分组 例数（例） 5 min 10 min 15 min 20 min对照组 17 1.36±0.15 1.25±0.15 1.07±0.13 0.95±0.12 CP A 组 17 1.35±0.12 1.28±0.14 1.19±0.13 1.13±0.12 CP B/C 组 10 1.48±0.18 1.45±0.20 1.37±0.23 1.33±0.22 F 值 2.920 5.484 11.697 20.878 P 值 0.065 0.008a ＜0.001a ＜0.001a

图9 各时间点SI肾髓质/SI竖脊肌2 的组内差异

图10 三组肝胆期5、10、15、20 min 的SI肾髓质/SI竖脊肌2 比较

图11 各时间点SI肾皮质/SI竖脊肌2 的组内差异

图12 三组肝胆期5、10、15、20 min 的SI肾皮质/SI竖脊肌2 比较

2.4 注射对比剂后20 min 肝肾强化程度与血液生化指标及相互之间的关系：所有入组者注射对比剂20 min 后肝肾增强程度差异最明显，因此将肝 胆 期20 min 的SI肝/SI竖脊肌1、SI肾髓质/SI竖脊肌2、 SI肾皮质/SI竖脊肌2与相关生化指标以及相互之间做相关分析，结果显示：SI肝/SI竖脊肌1与Alb 呈高度正相关，与AST 呈高度负相关，与TBiL、Glb、γ-GT、PT 呈中度负相关；SI肾髓质/SI竖脊肌2、SI肾皮质/SI竖脊肌2 与Cr、eGFR 均不相关，与SI肝/SI竖脊肌1均呈中度负相关，与SI门静脉/SI竖脊肌1呈中度正相关（见表5）。

3 讨 论

Gd-EOB-DTPA 是一种具有非特异性细胞外对比剂和肝细胞特异性对比剂双重特性的对比剂， 约有50%通过肝细胞血窦侧膜上的有机阴离子转移多肽（OATP1B1/B3）被肝细胞摄取，并经胆小管侧膜上的多药抗相关蛋白 2 （multidrug resistanceassociated protein 2，MRP 2）分泌到胆管内，常用 于原发性肝癌的诊断、鉴别诊断以及肝功能评 估［3-5］。Gd-EOB-DTPA 除了经肝胆排泄途径外，其余约50%经肾小球囊滤过、肾小管浓缩，通过肾脏系统排出体外［6］。

表5 注射对比剂后各相关指标的关系

目前已有诸多动物模型研究表明，体内的肝脏和肾脏排泄通路可以在一方功能受损的情况 下通过另一功能正常的通路代偿消除Gd-EOBDTPA［7-9］。临床方面，Tamada 等［10］通过评估肝胆期20 min 的CE-MR 图像的肾髓质和门静脉的相对增强，得出肝硬化患者胆道排泄功能受损， Gd-EOB-DTPA 经肾脏排泄代偿增加的结论。本研究通过评估不同肝功能组间肝胆期多个时间点的门静脉与肾皮髓质的增强程度，发现在肝胆期20 min时差异均最明显，其表现与Tamada 的研究结果一致。陈小军等［11］发现，当肝功能下降时肾脏排泄量增加，且排泄时间延长，肾脏排泄的增加程度与肝功能相关。Gschwend 等［12］研究发现，轻度至中度肝损害时肾脏排泄会代偿性增加。但是对于Child-Pugh 不同分级肝硬化患者的肝肾强化程度变化还没有系统的研究，对于肾脏功能正常的肝硬化患者的Gd-EOB-DTPA 肾脏强化程度是否与肝脏强化程度有关，目前国内外还没有相关研究。

有研究显示，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 延迟10 min 的肝胆期即可满足肝功能正常患者肝脏局灶性病变的检出和诊断，而对于肝硬化患者需到肝胆期20 min 才能表现出较好的诊断价值［13-14］。杨睿等［15］通过肝胆期20 min 肝脏相对强化程度的变化，证实了利用 Gd-EOB- DTPA 在肝脏 MRI 动态增强扫描检查中评估肝功能的可行性。本研究发现，在肝胆期各时间点肝硬化患者肝脏强化程度均低于正常人，且Child-Pugh 分级越高，强化程度越低，表明Gd - EOB - DTPA 增强MR 在评价肝功能方面也具有较好价值。肝硬化患者肝内存在不同程度的肝细胞损伤，从而影响体内的相关物质含量发生变化，本研究通过比较肝脏强化程度与临床生化指标的相关性，发现肝脏的相对增强与多数生化指标尤其是Alb、AST 具有较好的相关性，与吴娇艳等［16］的研究结果不同，而与王莉莉等［17］研究结果一致，提示Gd - EOB - DTPA 增强MR 评价肝硬化患者肝功能损害程度具有较好的临床相关性。

本研究还发现，在不同程度肝损害的患者中，门静脉的增强程度与肝功能的下降程度有关，肝功能越差，门静脉相对增强越高，提示胆道排泄速度减慢，使得通过肾脏排泄的对比剂代偿增加，与汪小、Gschwend 等［12，18］研究结果一致。肝功能受损的患者，Gd-EOB-DTPA 通过胆道系统排泄减少， 肾脏作为代偿途径代谢增加，使对比剂在血浆中的半衰期延长，门静脉的信号强度缓慢下降，门静脉在较长时间内呈现高信号［19］。

Gd-EOB-DTPA 是经肾小球滤过、肾小管浓缩后排出体外，而肾皮质主要由肾小球和肾小管组成，是否观察肾皮质的强化程度较肾髓质更明显。本研究发现，肝胆期15 min 后SI肾髓质/SI竖脊肌2和SI肾皮质/ SI竖脊肌2在不同肝功能组已表现出明显差异，且 SI肾皮质/SI竖脊肌2差异较SI肾髓质/SI竖脊肌2更显著。在肝胆期5 min 时SI肾髓质/SI竖脊肌2组间虽然具有显著差异，但对照组强化程度高于肝硬化组，考虑是肝硬化组平均年龄明显高于对照组，循环系统及肾小血管情况较差，此时间点的组间差异对本研究无意义。 SI肾髓质/SI竖脊肌2在肝胆期15 min 表现出显著差异，而SI肾皮质/SI竖脊肌2在10 min 即已表现出显著差异，表明肾皮质的增强表现较肾髓质出现更早，也更明显。肝硬化程度越高，其门静脉及肾实质的相对增强程度越高，随时间的下降速率越慢，提示Gd-EOB-DTPA 的肾脏排泄与肝功能下降程度有关，肝功能越差，肾脏排泄量越高，且排泄时间越长。同时可以发现，肾皮髓质的相对增强在肝功能正常人群与CP B/C 级肝硬化患者之间差异更明显，肝胆期早期正常人与CP A 级以及CP A 级与CP B/C 级患者之间差异不明显，提示肾脏代偿消除变化程度与肝功能损害程度有关，但变化程度较肝脏增强低。

本研究分析了SI肾髓质/SI竖脊肌2和SI肾皮质/SI竖脊肌2与肾功能相关生化指标的相关性，发现其与Cr 和eGFR 均不相关，与陈小军等［11］的结果一致，但同 SI肝/SI竖脊肌1呈负相关，推测其原因是本研究所纳入受试者均肾功能正常所致，且对于肾功能正常的肝硬化患者，Cr 和eGFR 指标不能反映肾脏代偿的情况，而Gd-EOB-DTPA 增强MR 可以较好地评估肾脏代偿的程度，从而间接反映肝硬化的程度。

本研究存在一些不足之处：中重度肝硬化组的样本量较小，结果可能存在偏倚。肝硬化组患者病因不同，未排除其可能对肝脏强化程度的影响， 且对照组的平均年龄小于肝硬化组，各组的性别分布比例不一致，可能是导致肝胆期早期对照组肾脏增强高于肝硬化患者的原因。

本研究表明，肾功能正常的肝硬化患者中肝肾系统对Gd-EOB-DTPA 的排泄程度与肝功能下降程度有关，肝功能下降程度越高，肝胆系统的排泄程度越低，肾脏系统的排泄程度越高，排泄时间越长。Gd-EOB-DTPA 增强MRI 评估肝硬化程度具有较好的临床相关性，通过肾脏的强化程度尤其是肾皮质的强化程度可以间接评估肝硬化程度，以更好地评价肝功能损害情况。