中药天然产物抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)研究进展

何正有，罗璞，高鑫，蒋用，毕建军，汤秀强

(1 成都大学药学院、四川抗菌素工业研究所,成都 610052；2 成都理工大学公共事业管理系,成都 610059)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)爆发以来，我国应用中医药知识与方法在防控新型冠状病毒SARSCoV-2的传播与发展中发挥了重要作用。以急用、实用、效用为导向，经过严谨的临床案例验证，专家组发现清肺排毒汤治疗COVID-19感染的总有效率高达90%以上，对COVID-19感染患者的症状改善和有效治疗、延缓疫情发展、减少化学药毒副作用方面发挥着重要作用[1]。因此，国家卫健委及时将24个中药方剂与中成药)引入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，强调不同病程采用不同药物进行针对性治疗，其中包括10个中医处方和14个中成药[2]。临床上，中医一般遵循对“瘟疫”的科学认识和治疗经验，根据“卫气营血”等基础理论，利用数千年的临床经验，采用“汗、和、下、消、吐、清、温、补”等疗法进行辨证施治，充分体现了中医药个性化治疗的优势[3]。部分处方中有清热解毒类中药，可以直接防控COVID-19感染的发生与发展，使病毒在宿主体内无立足之地；另外，部分药味具有免疫调节等辅助功效，控制疾病向重症方向发展[4]。在抗击COVID-19感染的过程中，北京、浙江、广东、四川、江西等地积极在临床采用中医药防控与救治，虽然各地所用中药处方各不相同，但都体现了中医“辨证施治”的思想精髓，同时也积极推动了中西医协同作战，达到了控制疫情进一步发展的目的[5]。

1 基于历史沿革的“守正创新”

《内经·素问》中写到：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”，这充分说明了很早以前，中医就认识到了疫症具有传染性强与传染范围广的特点。《医宗金鉴》(清·吴谦)记载的抗疫处方有：双解通圣汤、荆防败毒散、桂枝合白虎汤、普济消毒饮、二圣救苦丹、升麻葛根汤合消毒犀角饮、三黄石膏汤和消癍青黛饮。瘟疫的产生与自然环境的变化密切相关，极端气候促进了病毒结构的变化，并提高了其生存能力，也改变病毒对人体的致病能力和传染能力[6]。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)爆发以来，仝小林院士[7]则根据患者临床表现，结合中医理论，发现患者多有明显的寒湿之象，认为该病属“寒湿疫”。进一步发现，该病的病位在肺脾，特点为：湿、热、毒、瘀、虚，再根据疾病发展规律，可分为医学观察期、临床治疗期(轻型、普通型、重型、危重型)、恢复期三个阶段。因此，在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中，中医防治策略是以“怯湿解毒、扶助正气”为主，在疾病的不同阶段应用不同的药物处方进行防治，如：藿香正气胶囊(丸、水、口服液)、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、清肺排毒汤、化湿败毒方、喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液等[2]。其中，清肺排毒汤治疗COVID-19感染患者的有效率超过了90%，在防控疫情、救人治病的过程中发挥了重要作用，对抗COVID-19感染的新药研制可以提供有益参考[1]。同时，经临床验证，金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液、清肺排毒汤、化湿败毒方和宣肺败毒方 “三药三方”对COVID-19感染也具有治疗效果[8]。

2 中医药对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染控制的主要方法

针对重大传染性疾病，中医历来强调防控的重要性，经常新使用芳香性中药进行烟薰、佩香、薰蒸、艾灸、药浴、枕香、香薰等，以达到环境消毒和辅助治疗的目的[9]。另外，COVID-19感染呈现出聚集性发病，可通过接触、空气飞沫和气溶胶等方式进行传播，对群体和个人进行防护就显得非常重要了。芳香性中药具有扶正驱秽、芳香化湿、疏肝解郁的功效，对生活环境与卫生中的微生物具有驱避效果，合理应用可以达到隔离SARS-CoV-2等微生物的作用[10]。

2.1 中药薰蒸对环境中SARS-CoV-2的消杀作用

古代没有消毒剂的概念，但中药薰蒸却起到了对环境中病原微生物消杀的作用。COVID-19防控期间，部分医院每日用艾叶进行烟薰，艾叶按1～5 g/m2，熏30 min[11]。同济医院制定的COVID-19中医药预防方案中，推荐艾灸大椎、关元、气海、中脘、足三里等穴位，可以提高机体的免疫能力。GC-MS分析表明：艾烟中的挥发性成分有：氨水、乙醇、乙二醇、醋酸、乙酰胺、丙酸、环己烯、甲基呋喃、丁酰胺、3-甲基-丁酰胺、季酮酸、戊S醇、2-甲基戊S醇、斯德酮、正已基胺、萘、葵酸、三甲基对二氮杂苯、溴代氮杂环丁烷等[12]。另外，苍术也是中医中的一味重要的防疫药材，焚烧苍术也有显著的杀灭致病性微生物的作用，也常用于空气消毒[13]。临床常采用多味芳香性中药进行烟薰，配方以艾叶、苍术为主，伍以其它多味中药，能够达到更好地对空气进行消毒，以消杀环境中的传染性微生物[14]。其中，中药燃烧过程中产生大量挥发油、乙醇、乙二醇、醋酸等化合物，而乙醇可以直接杀灭新型冠状病毒SARSCoV-2[2]。另外，专家建议使用单味苍术，或选用中药复方：板蓝根10g，石菖蒲10g，贯众10g，金银花15g，在煎煮过程中产生的水蒸汽对室内空气进行熏蒸，也可以取中药煎煮后的浓缩液，用空气加湿器进行室内熏蒸。中药煎煮过程中产生的水蒸汽里含有大量挥发油，同时提取液中含有皂苷、黄酮、鞣质等物质，这些天然产物可以直接抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染[15]。

2.2 中药香囊对SARS-CoV-2的防护作用

佩带中药香囊也是一种常见的预防传染病的方法，是中医“芳香避秽”思想的直接体现[16]。COVID-19感染防控期间，有专家推荐中药香囊配方：丁香、荆芥、紫苏、苍术、肉桂、辛夷、细辛、白蔻仁，各2 g。另外，华中科技大学附属医院推荐香囊配方为：苍术、艾叶、菖蒲、薄荷、藿香，各10g。挥发油是芳香性中药呈现气味的物质基础，主要为烃类、醇类、醛类、酮类等天然产物，如：薄荷醇、丁香酚、紫苏酮、肉桂醛、桂皮醛、百里香酚、柠檬醛、萜品烯等[17]。这些成分分子量小，具有脂溶性强、易挥发性、人体易吸收等特点。药理研究表明，中药挥发油具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗过敏、止喘、止痛、镇咳、安神、提高免疫等功效，在针对气候变化或病毒引起的发烧、干咳、乏力、恶心、呕吐、腹泻等症状方面，具有改善症状，防止疫情进一步恶化的优势[18]。

2.3 中药挥发油对COVID-19感染流行期间的防护作用

随着制药工程技术的发展，中药挥发油提取效率越来越高，能够获得高品质的中药精油及其复方，并通过香薰、薰蒸、喷洒、吸嗅等方式用于患者和医护人员，在实践中可以更好地发挥药物的作用。江西中医药大学发明了一种由肉桂、丁香、荆芥、香薷、月桂、雪松、橙花、迷迭香、薰衣草和八角茴香等挥发油组成的复合精油，临床上发现对COVID-19患者及医护人员都有很好的治疗和预防效果[19]。该处方中，肉桂挥发油、丁香挥发油、荆芥挥发油和香薷挥发油对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感病毒、手足口病毒等微生物具有抗菌作用，对肺部感染也有较好的疗效，此外，还具有镇静、降温、提高免疫力等辅助功效，对治疗和清零江西省的新冠肺炎患者发挥了作用。植物挥发油的毒副作用小，在心理状态调节方面可以起到愉悦和积极向上的作用。因此，中药挥发油不仅具有抗菌、抗病毒等作用，而且具有抗焦虑、抗炎等功效，能够改善患者和医务工作者的心理情绪，有助于提高患者治疗的依从性[20]。总体来说，挥发油通过雾化或皮肤给药后，在人体内可以达到扶正驱秽、芳香化湿、疏肝解郁的功效。

3 抗COVID-19中医药处方的合理性分析

3.1 基于中医基础理论对COVID-19辨证施治的抗疫处方

中医提倡“治未病”，按照“未病先防、既病防变、瘥后防复”的指导原则，针对不同个体，根据气候、地理、季节、病程等变化，采用不同处方及剂量，因此实际处方千变万化。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》将COVID-19感染的发病进程分为四个阶段，分别为初热期，包括咳喘期、重症期、危重期和恢复期，分别施以不同药物。随着疫性蔓延，因各地气候特点、生活方式以及个人体质不同，发病时可能有颇多变化，治疗过程中因个体差异也会产生不同的演变。参考国家中医药管理局和全国17个省、市、自治区分别推荐的52个处方，对处方中的药物组成进行相关性分析，发现藿香出现的频率最高，在17个处方中出现；其次为甘草，有14个处方用到；在10个以上处方中反复应用的有连翘、陈皮、金银花、苍术、茯苓、黄芩、石膏、厚朴；提示用药频度直接与病情和病程相关[21]。同时中医强调药物处方的个体差异，药物配伍及其剂量对处方整体疗效至关重要。

3.2 防治COVID-19感染的中成药及其组方分析

中成药是按一定处方剂量，批量生产加工而成的质量稳定可控的工业化制剂产品，具有便于携带、使用方便等特点，发挥了应急可及性和防治康复等方面的作用。医疗机构推荐的中成药主要有金叶败毒颗粒、刺五加黄芪片、玉屏风散(丸)、贞芪扶正丸(胶囊)、参芪片(胶囊)、藿香正气软胶囊(水)、金花清感胶囊(颗粒)、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)等[22]。其中，金叶败毒颗粒由金银花、大青叶、蒲公英和鱼腥草四味中药组成，其中金银花清热解毒，疏散风热；大青叶清热解毒，凉血利咽；蒲公英清热解毒，消肿散结，利湿通淋；鱼腥草消痈排脓，清热解毒，利尿通淋的功效。另外，藿香正气软胶囊(水)源自《太平惠民和剂局方》中的藿香正气散，具有解表化湿，理气和中之功效，专治外感风寒，内伤湿滞。分析药物处方，提示中成药以清热解毒类药物为主，针对寒湿性气候变化，以苍术、藿香、厚朴等芳香除湿，另外还辅以人参、黄芪、刺五加等补益类中药，以提高机体抗病毒能力。总之，中成药组分合理，其安全性与有效性获得了临床与实践验证，其药物形态不同于个性化的中医处方，具有“三效、三小、三便”的特点，能短时间满足上万人的用药需求，可以及时解决疫情对药物的可及性与应急性的需求。

4 网络药理学与分子对接技术在抗COVID-19中医复方研究中的应用

大量文献显示，多个科研团队采用网络药理学和分子对接技术对中药方剂抗COVID-19感染的活性成分进行预测。网络药理学是运用系统生物学、高通量筛选、网络分析及网络可视化等多种技术，揭示“疾病-基因-靶标-药物”相互作用复杂体系，从整体性与系统性的角度探析药物对机体疾病网络的干预与影响[23]。基于药物与药物之间结构、功效等方面的相似性，结合机体靶标分子、生物效应的复杂相互作用关系，通过构建药物-药物、药物-靶标等网络，可有效预测药物功能或特定功能所对应的药物，是目前中药药效物质基础研究的重要手段。通过总结已有报道发现，虽然藿香正气口服液、达原饮、清肺排毒汤、抗病毒颗粒等一线临床用药在药味组成上具有差异，而对其所预测筛选得到的抗COVID-19感染核心化合物中大多存在肉桂酸、谷甾醇、豆甾醇、黄芩素、槲皮素、木犀草素等天然产物[24-27]。多数处方主要应用清热解毒类发挥其对COVID-19感染的防治作用；再利用“汗、吐、下、消、和、补”等中医治法抑制机体细胞因子风暴，控制疾病向重症方向发展，或者对患者进行恢复性治疗[28]。提示绝大多数文献结合药物作用靶点，筛选并评价药物中各天然产物对冠状病毒(Coronaviruses，CoV)药物靶点的作用及病毒与机体结合位点的竞争性结合能力，研究药物的有效成分及其药理作用网络。

4.1 藿香正气胶囊(丸、水、口服液)

藿香正气胶囊(丸、水、口服液)源自《太平惠民和剂局方》中的藿香正气散，具有解表化湿，理气和中的功效，专治外感风寒，内伤湿滞。杜海涛等[29]从藿香正气汤筛选出5个化合物与新冠病毒3CLpro的结合能力强于瑞德西韦，分别为甘草糖苷、柚皮素、罗宾宁、山奈酚和(2R)-7-羟基-2-(4-羟基苯基)-2,3-二氢铬基-4-酮，网络药理学初步预测抗病毒途径可能是通过PI3K-Akt信号通路影响病毒复制。邓燕君等[24]采用网络药理学与分子对接法探索藿香正气口服液预防新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的活性化合物，发现槲皮素、异鼠李素、葛花苷元、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素等化合物与COVID-19感染治疗推荐药物——瑞德西韦的亲和力相当。

周文静等[30]从藿香药材中筛选出16个有效成分，其防治COVID-19的关键靶点为TNF、IL6、GAPDH、CXCL8、PTPRC、MAPK3、IFNG、CCL2、CASP3、PTGS2，主要通过Toll、NOD、RIG-I样受体信号通路，MAPK信号通路，T细胞受体信号通路，朊病毒性疾病等途径发挥作用，同时发现藿香中槲皮素、芫花素、槲皮素-7-O-β-D-葡糖苷等化合物与SARS-CoV-2 3CL水解酶的结合水平较低。

4.2 金花清感颗粒

金花清感颗粒组方来源于银翘散和麻杏石甘汤方的加减，由金银花、石膏、炙麻黄、知母、连翘、苦杏仁、黄芩、牛蒡子、薄荷、青蒿、浙贝母、甘草共12味药材组成，具有疏风宣肺、清热解毒之功效。该处方对于轻度及普通型患者疗效确切，主要体现在退热时间、症状、核酸转阴时间及炎症吸收方面，且有效控制轻症患者的转重率。龚普阳等[31]应用网络药理学与分子对接技术研究了金花清感颗粒防治新型冠状病毒肺炎的潜在药效物质，通过“药材-成分-靶点”网络分析154个化合物和276个靶点，发现黄芩素、木犀草素、芒柄花黄素、β-谷甾醇、豆甾醇、去甲脱水淫羊藿黄素对COVID-19感染具有潜在药效活性。沈浮等[32]运用网络药理学和高通量分子对接研究金花清感颗粒中结合SARS-CoV-2特定靶蛋白的活性化合物，发现3-甲氧基光甘草定、粗毛甘草素C、甘草查尔酮B等成分与人类新型冠状病毒3CL水解酶及ACE2受体酶结合活性较强，并且通过多途径和多通路发挥治疗COVID-19的作用。吉米丽汗·司马依[33]发现，金花清感颗粒中的山柰酚、黄芩素和千层纸黄素A等成分可能通过与ACE2结合作用于PTGS2、BCL2和CASP3等靶点，从而调节多条信号通路，发挥其对COVID-19的治疗作用。

4.3 二圣救苦丹

二圣救苦丹载于明代的《万病回春》，由大黄、皂角组成，主治伤寒瘟疫，其中皂角开窍而发表，大黄泻火而攻里，使毒从汗下而出，目前还未查到该处方用于COVID-19防治方面的报道。戎兆赢等[34]应用系统药理学方法研究了该处方的物质基础及其作用机制，发现可能的活性成分群：大黄酸(Rhein)、谷固醇、芦荟大黄素、儿茶素、豆甾醇等，这些化合物通过调控糖酵解和糖质新生、类固醇生物合成、氧化磷酸化、花生四烯酸代谢、ABC转运蛋白、PPAR信号通路、心脏肌肉收缩、脂肪的消化和吸收、胆汁分泌等通路，从而发挥抗严重急性呼吸系统综合征、冠状病毒感染和支气管痉挛等功能。由于该药组方简单，中医疗法中的“汗、吐、下”三种疗法俱全，对瘟疫初期时多个症状都具有一定的控制作用，值得推荐进入防控COVID-19感染的药物目录。

4.4 清肺排毒汤

据国家中医药管理局报道，清肺排毒汤是目前使用最多的抗COVID-19感染中药方剂，在10个省市的66个定点单位开展了临床观察[1]。在我国的疫情期间该药的有效率达到90%以上，患者未发生轻症转重型、普通型转为危重型的情况，有效地阻断了患者向危重方面发展[35]。

清肺排毒汤可以通过多成分、多环节，对新冠肺炎起到调控作用，特别是可以有效抑制内毒素产生，避免或者延缓炎症风暴发生。清肺排毒汤由麻杏石甘汤，射干麻黄汤(去大枣、五味子)，小柴胡汤(去人参、大枣)，五苓散，橘枳姜汤，加山药、藿香组合而成[36]。上述5首经典方剂均源于《伤寒杂病论》。其中，麻杏石甘汤疏表宣肺、清热平喘；射干麻黄汤(去大枣、五味子)宣肺祛痰，降气止咳；小柴胡汤(去人参、大枣)和解半表半里之邪；橘枳姜汤行气化痰；五苓散利水渗湿；藿香散邪化湿；山药健脾补肺；且桂枝、甘草合用，辛甘化阳，扶助正气；诸药合用，共奏清肺解毒之功。该处方适用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)感染轻型、普通型、重型患者。

吴昊等[37]利用虚拟筛选技术分析发现：清肺排毒汤化合物-肺炎靶点网络包含292个化合物和相应靶点214个，核心靶点涉及AKT1(AKT serine/threonine kinase 1)、IL6(interleukin 6)、MAPK8(mitogen-activated protein kinase 8)、MAPK1(mitogen-activated protein kinase 1)和JUN(jun protooncogene)等；应用GO(Gene Ontology)数据库功能富集分析得到858个GO条目，应用KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)数据库富集筛选得到122条有关通路，其中包含低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)通路、Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)通路等已报道与肺炎相关的通路，也包括T细胞受体(T-cell receptor,TCR)通路等与肺损伤保护相关的通路。

赵静等[38]分析了清肺排毒汤治疗COVID-19的网络药理学，发现清肺排毒汤与肺炎靶点网络包含292个化合物和214个靶点，药物通过多成分、多靶标对机体起到整体调控作用，其首要作用部位是肺，其次是脾；通过调控若干与 ACE2 共表达的蛋白以及与疾病发生发展密切相关的一系列信号通路，起到平衡免疫、消除炎症的作用；靶向病毒复制必需的蛋白—核糖体蛋白而抑制病毒 mRNA 翻译，并抑制与病毒蛋白相互作用的蛋白而起到抗病毒作用。

5 抗冠状病毒中药中的天然产物化学成分

冠状病毒(Coronaviruses，CoV)的膜表面有三种糖蛋白：刺突糖蛋白spike glycoprotein(S)、包膜蛋白envelope protein(E)、膜糖蛋白mem-brane protein(M)和核衣壳蛋白nucleocapsid protein(N)[39]。文献所报道的抗冠状病毒药物靶点主要包括：病毒配体S 蛋白、与病毒转录复制相关的RdRp、PLpro和3CLpro，以及宿主因子血管紧张素转化酶2(angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)等[39]。其中，CoV表面的棘突糖蛋白(即S蛋白)在病毒-细胞受体相互作用中起着关键作用，对抗病毒药物的开发具有特殊意义。

5.1 防治COVID-19的芳香类中药中的天然产物

芳香中药具有“芳香辟秽、扶助正气”的功效，该类药物在我国历史上应用广泛，如今与现代工业相结合，发展演化出很多新的疗法，使用芳香类中药在干预 COVID-19 的过程中发挥着重要作用。分析《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中推荐的中成药与中药处方，应用了35味芳香类中药，包括广藿香、藿香、紫苏叶、白芷、苍术、陈皮、厚朴、生姜、青蒿、薄荷、鱼腥草、败酱草、马鞭草、桂枝、白术、柴胡、冬花、细辛、枳实、佩兰、煨草果、焦三仙、丹皮、苏合香、麝香、冰片、安息香、沉香、木香、香附、檀香、乳香、荜茇、郁金和砂仁[2]。罗晶等[19]探究了芳香中药防治新型冠状病毒肺炎的作用机制，应用分子对接技术发现有10个挥发油中131个化合物与65个交集靶点、1327条生物学过程、94条分子功能、191条通路直接相关。Bui等[40]应用分子对接技术研究大蒜挥发油抗SARS-CoV-2的活性，发现18个化合物中有17个硫类化合物对ACE2和PDB 6LU7蛋白有抑制活性，其中二烯丙基二硫醚和三硫二丙烯活性最强。

推荐处方中，芳香类中药以苍术和广藿香较为典型。自古以来，苍术大量应用于针对各种瘟疫的防控与治疗。石书江等[41]报道，苍术中的苍术酮对流感病毒甲型 H3N2、H5N1(禽流感病毒)和乙型流感病毒均有杀灭作用，苍术酮还可以通过 Toll 样受体 7(TLR7)信号通路显著缓解甲型流感病毒(IAV)诱导的肺损伤。另外，广藿香中的挥发性成分也有广泛而明确的抗病毒作用。彭绍忠[42]发现广藿香醇具有体内抗流感病毒的作用，通过抑制血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，提高白细胞介素-10(IL-10)和γ干扰素(IFN-γ)的表达，减轻脂质过氧化损伤及增强机体抗氧化能力，达到抗病毒的作用。魏晓露等[43]发现广藿香酮对流感病毒(H1N1)感染的犬肾细胞 MDCK、腺病毒(ADV)感染的人喉表皮样癌细胞 Hep-2、柯萨奇病毒(CVB3)感染的人宫颈癌细胞 HeLa 的病变均有一定抑制作用。高敏等[44]应用aCODE 方法对部分芳香中药提取物进行虚拟分析，发现氨基肉桂酸、肉桂醛、茴香烯、紫苏醇、芳樟醇、柠檬烯具有潜在的抗病毒效应。总之，中药“芳香辟秽、扶助正气”的分子机理值得进一步深入研究。

5.2 直接从中药化合物库中筛选具有COVID-19治疗活性的天然产物

中药与天然产物抗COVID-19活性先导化合物的筛选是当前研究的热点领域。分析相关文献，多数科研团队运用分子对接技术和网络药理学方法模拟筛选和分析各中药方剂抗COVID-19感染的天然产物，结果发现部分天然产物比一线化学药更具优势。随着分离鉴定技术的发展，中药化学研究技术得到飞跃进步，从中药中发现的新化合物数量与类型日新月异，这为阐明中药作用机理及新药研发打下了扎实基础。

宋磊等[45]应用分子对接技术筛选新型冠状病毒S蛋白-血管紧张素转化酶2小分子抑制剂，分值较高的化合物主要有：毛地黄皂苷、灰毡毛忍冬皂苷甲、连翘酯苷B、灰毡毛忍科皂苷乙、川续断皂苷乙、常春藤苷D、桔梗皂苷D、松果菊苷、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rc、异绿原酸C等。其中，灰毡毛忍冬皂苷乙、灰毡毛忍冬皂苷甲、川续断皂苷乙和异绿原酸C是金银花的主要成分，同时也是连花清瘟胶囊、金花清感颗粒、抗病毒颗粒、双黄连口服液等中成药处方中的主要药物。

马婧等[46]用分子对接技术从中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database，TCMD 2009)中虚拟筛选潜在抗新型冠状病毒活性的中药成分，发现基于Mpro靶点筛选获得潜在抗新型冠状病毒活性成分12322个，代表性活性成分有紫菀五肽A、川芎嗪、丹酚酸B等，筛选得到的中药为生姜、紫菀、三七、川芎、丹参、干姜、瞿麦、大黄、肉苁蓉等；基于PLP靶点筛选获得潜在抗新型冠状病毒活性成分11294个，代表性活性成分有姜酮酚、白果醇、阿魏酸等，筛选得到的中药为党参、羌活、生姜、白果、川芎、瓜蒌、白芍、补骨脂、苦参、三七、当归等。

高敏等[44]应用一种新的老药新用开发系统——aCODE 系统预测天然产物抗冠状病毒活性并与文献证据对比，从中药化合物库中发现有交集的为大黄素、甘草酸、人参皂苷 R1、利血平和杨梅素等。其中，大黄素可破坏冠状病毒 S 蛋白与宿主 ACE2 相互作用，阻止病毒入侵宿主细胞；同时具有抑制 3a蛋白离子通道、阻止病毒释放的作用。Anbazhagan等[47]以S蛋白为靶标，通过分子对接技术发现茶多酚中EGCG与S蛋白的结合能力最强，其次为姜黄素、芹菜素和大黄酚。而大黄酸具有蒽醌母环，是中药大黄的主要成分，同时也是连花清瘟胶囊、二圣救苦丹、小泻肺汤、大泻肺汤等抗COVID-19的主要成分之一。

赓迪等[48]采用Autodock软件将金莲花汤中的27种主要黄酮类成分与SARS-CoV-2 3CL水解酶(Mpro)进行分子对接，发现这26种黄酮类化合物均可与Mpro蛋白活性中心通过氢键进行结合，说明金莲花及其制剂具有抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2或SARSCoV-2)的临床潜力。Jo等[49]从建立的黄酮化合物库中筛选出草质素、野漆树苷和大蓟苷与SARS-CoV 3CLpro有强结合，其结合位点为S1,S2和S3'，这为新化合物的设计与优化提供了基本素材。

李雪等[50]统计，在COVID-19危重期，人参在中药方剂、中成药和药物配伍的使用频率有56.41%，如参附注射液、生脉注射液和参麦注射液等，说明人参及其含有皂苷类成分在防治COVID-19等病毒性疾病方面也发挥养着重要作用。COVID-19感染患者血氧饱和度下降，临床上以人参汤来大补正气，其中人参皂苷Rg1和Rb1可拮抗病毒感染细胞中ROS产生水平、降低氧化应激敏感的信号传导通路 Nn-cB及AP-1的转录，并抑制二者下游靶基因 IL-8 表达。李娇娇等[51]分析了人参败毒散治疗COVID-19的细胞因子情况，发现该药可能通过调节趋化性细胞因子，增加血气饱和度，抑制STAT、MAPK、NFkB、IL-6等炎症相关信号通路，从而抑制细胞因子风暴的形成。

甘草酸或其衍生物也是国内相关团队在新冠病毒肺炎治疗研究中重点关注的研究对象。Cinatl 等[52]通过细胞水平的活性筛选发现甘草酸在Vero E6 细胞中显示抑制SARS-CoV 的侵入和复制的活性。2020年5月，Hoever等[53]报道了一位重症COVID-19患者经甘草酸二铵和维生素C治疗后恢复正常，表明甘草酸及其衍生物对SARS-CoV-2 感染具有潜在的治疗价值。Bailly[54]讨论了甘草酸用于COVID-19治疗的可行性，发现甘草酸在细胞水平上能够诱导胆固醇依赖性脂筏紊乱，从而干扰冠状病毒进入胞内，另外，在体内循环系统和胞内水平上甘草酸能够捕获高迁移率的box1蛋白，从而阻断HMGB1的报警功能，其中，糖链在干扰这些细胞因子的过程中发挥着重要作用。因此，甘草酸及其衍生物在抑制COVID-19的新药研发及联合用药中需要加以重点研究。分析以上文献，首先可以筛选得到抗COVID-19感染的活性化合物，如毛地黄皂苷、人参皂苷R1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rc、连翘酯苷B、利血平、杨梅素、紫菀五肽A、川芎嗪、丹酚酸B、姜酮酚、白果醇和阿魏酸等。其次，可以应用网络药理学与分子对接技术对中药经典处方的物质基础与作用机制进行深入研究与评价，为中医药的现代应用提供科学依据。最后，还可以在现有对SARS-CoV-2深入研究的基础上，分析药物作用靶标，从中药天然产物化合物库中规模化地筛选抗COVID-19活性合物[54-55]。

6 讨论与展望

《中国疫病史鉴》记载，我国西汉以来的2000多年里共发生了320次大型瘟疫，而中医药学科的形成与发展也是我国人民防疫抗疫经验的高度总结与智慧结晶。多个中药复方及中成药在 COVID-19 预防和治疗中显示了良好疗效，中医药防治传染病同时又具有多层次、多途径、多靶点的特点，这对控制病毒扩散与疾病发展发挥了积极作用。中医药来源于临床又回归于临床，其最大的特点就是复方用药，因此表现出复杂的“多成分-多靶点-多途径-多网络”特征，用现代科学方法及其科学体系进行研究与阐释，难度相当大。另外，药物处方中每味中药由复杂的天然产物系统组成，极性从低到高均有分布，而中药复方又由经炮制后的中药饮片加工而成，其药物体系中的天然产物及其变化趋势相当复杂，因此现阶段网络药理学(或系统药理学)与分子对接技术在研究中药作用机理方面具有一定的应用前景。随着系统科学和计算机技术的发展与应用，中医药复杂体系的研究将是未来研究的热点领域，一方面可以在计算机中实现复杂中药体系的虚拟对接与筛选，另一方面也为药物设计与靶点确定提供捷径。总之，相关研究经验为后续开展的药性特点、化学成分、组方规律、药理网络、抗COVID-19药物开发等实验研究提供了研究方向，同时也为其它传染病的防控及相关药物的开发提供了有益参考。