抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中药复方中高频单味药的研究概述

高鑫，何正有,*，罗璞，蒋用，毕建军，汤秀强

(1 成都大学药学院、四川抗菌素工业研究所,成都 610052；2 成都理工大学公共事业管理系,成都 610059)

2019年12月，在我国的湖北省武汉市确诊了首列新型冠状病毒肺炎(Novel coronavirus pneumonia-2019，COVID-19)患者，之后武汉市出现了更多的COVID-19患者，随着中国春节的到来，人口流动量随之增大，使得病毒快速扩撒，在我国爆发了严重的疫情。由于疫情的蔓延，不仅我国出现了COVID-19患者，全球多个国家也陆陆续续发现了COVID-19病例，截至目前为止，全球累计新冠肺炎病例超过1400万，其中累计死亡超过60万例。

疫情爆发后，我国迅速采取了一系列措施，将COVID-19纳入了法律规定的乙类传染病，并严格按照甲类传染病来管理。通过积极地预防控制及医疗救治下，我国疫情的上升趋势被有效地控制。目前临床上没有治疗新冠肺炎的特效药，主要是以对症治疗，预防干预为主。在此次新型冠状病毒肺炎疫情防治中，中医药发挥了显著的作用，降低了患者的病死率。国家卫生健康委员会颁布了用于治疗诊断COVID-19的方案即《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，其中从第三版到第七版都增加了中医药的预防与治疗[1]，以便全国各地作参考。而随着中医药的深度介入，逐渐显现出了中医药在治疗COVID-19的优势与特色，在全国各地实行的结合当地气候特点以及个人体质的中医药治疗方案取得了较好的成效。本文主要探讨中药复方中使用频率较高的单味药，在抗新型冠状病毒方面可能的作用机制，为药物研制提供参考。

1 新型冠状病毒的发病机制

此次爆发的疫情是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所引起，该病毒不同于以前所发现的可感染人的冠状病毒，是一种新型冠状病毒。SARSCoV-2为β属的冠状病毒，直径60 nm～140 nm，有包膜，呈圆形或椭圆形。其基因大小含有29891个核苷酸，其中可以编码的氨基酸有9860个[2]。SARSCoV-2进入细胞的受体和急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)相同，它们进入人体细胞的受体都为血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)。其中SARS-CoV-2表面的S蛋白与人血管紧张素受体具有很强的亲和力，当S蛋白与ACE2受体结合后，病毒能将人体细胞膜打开，然后再将其遗传物质注入到人体细胞内，从而感染细胞。此外相对于SARS-CoV的S487T突变而言，SARS-CoV-2中的单个N501T突变，使得SARS-CoV-2 RBD与ACE2受体之间的结合亲和力更强，并且S蛋白的膜外结构块与ACE2受体也具有更强的亲和力，是SARS-CoV的10～20倍，这些可能是导致SARS-CoV-2更容易发生人传人的原因[3]。

中医诊断新冠肺炎属于“疫”病范畴。《黄帝内经》曰：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。”《诸病源候论》曰：“人感乖戾之气而生病，则病气转相染易，乃至灭门，延及外人。”《说文解字》曰：“疫，民皆疾也。”《字林》曰：“疫，病流行也。”从中国古人几千年的经验来看，疫病具有很强的传染性，且有一定的病死率，不管男女老少，感染后的症状都具有相似性[4]。学者们在“疫”的基础上又提出了“湿”邪，以此来解释新冠肺炎的致病机制。其中以此次新冠肺炎临床表现主要有以下几个特征：发热但身热不扬、乏力、倦怠、大多数患者都有舌苔较腻的现象、部分患者伴有腹泻和大便不爽等消化道症状。疫情爆发地武汉，就地理位置而言，其位于长江流域、江汉平原东部、域内河湖众多，水湿弥漫；就当时天气而言，2019年12月以来，武汉处于暖冬气候，气温反常，冬时应寒而反大温，同时阴霾冷雨缠绵，湿气很重；就当地居民而言，武汉地区人民喜食虾蟹等寒性食物，寒易伤及脾胃阳气，脾失运化，湿从中生，体内之湿与天地之湿相召而应[5]。从这些临床表现以及结合天、时、人三个因素来看，新冠肺炎疫情具有中医“湿”邪的四个特性，即湿为阴邪、湿性重浊、湿性黏滞、湿性趋下[6]。

2 高频数中药研究进展

通过文献查阅，推荐COVID-19感染患者使用的中药处方与中成药中频率较高的中药有苦杏仁、甘草(Glycyrrhiza uralensisFisch)、麻黄、金银花、黄芩、黄芪、广藿香等。吴各清华等[7]统计了全国26个省(自治区、直辖市)发布的关于COVID-19中医药诊疗方案中药材的使用情况，结果显示中成药有241种，处方药共242副，其中药材甘草使用次数最多，在中成药中使用次数高达282次，在处方药中使用次数达120次，另外使用频率较多的还有麻黄、苦杏仁、黄芪、黄芩、广藿香、金银花。本文将对以上7味高频数中药进行研究进展综述。

2.1 甘草

甘草为豆科多年生草本植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch.)、胀果甘草(G.inflateBat.)和光果甘草(G.glabraL.)的干燥根和根茎。其味甘，归心、肺、脾、胃经，其具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药的功效。甘草中三萜皂苷和黄铜类的化学成分较多，还具有香豆素、生物碱、氨基酸、甾体和多糖等其他化学成分[8]。据报道甘草中的甘草酸、甘草酸二铵等成分，具有抗冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、人巨细胞病毒等呼吸道病毒[9]。李婧等[10]采用计算机软件模拟筛选与ACE2受体蛋白等新型冠状病毒肺炎相关受体有结合能力的中药化学分子，发现甘草中的甘草酸、甘草酚E、甘草叶黄酚、甘草糖苷A、E及甘草拉苷对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)蛋白有潜在作用。同时甘草还具有止咳祛痰及平喘作用，对肺组织有保护作用，且还具有抗肺纤维化作用。其对肺的保护作用机制可能是甘草酸和甘草查耳酮A通过降低核转录因子(NF-κB)的亚基p56、核因子κB的抑制蛋白(IκB-α)磷酸化水平，从而抑制NF-κB信号通路的激活，以降低促炎因子蛋白的表达，即减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素-1β(IL-1β)等细胞因子的表达，改善炎症细胞对肺部的浸润而保护肺脏[11-12]。Zhu等[13]使用转录分析从天然产品或FDA批准的药物中发现潜在的抗病毒药物，研究发现甘草苷能够显著抑制复制SARSCoV-2在Vero E6细胞中的复制，该研究团队推荐将甘草苷作为治疗COVID-19的竞争性候选药物。甘草可以通过抗病毒和对肺的保护的双重作用，从而达到治疗或缓解新冠患者病症的作用。

2.2 麻黄

麻黄为麻黄科植物草麻黄Ephedra sinicaStapf、中麻黄Ephedra intermediaSchrenk et C.A.Mey.或木贼麻黄Ephedra equisetinaBge.的干燥草质茎。归肺、膀胱经，具有发汗解表，宣肺平喘，利水消肿等功效。麻黄主要含有生物碱、挥发油和黄酮类物质，现代研究发现麻黄具有发汗、平喘、抗凝血、抗病毒和免疫抑制等药理作用[14]。Wei等[15]筛选出了麻黄中的抗病毒成分，并探究了其潜在的抗病毒机制，研究结果表明，甲基麻黄碱、L-麻黄碱和D-伪麻黄碱能抑制甲型流感病毒在体外的增殖，其作用机制可能与抑制病毒复制、调节炎症反应、调节宿主的Toll样受体和视黄酸诱导基因蛋白I通路有关。Mantani等[16]研究发现麻黄的提取物能对犬肾细胞内的甲型流感病毒的生长有抑制作用。此外，该研究团队通过麻黄中(+)-儿茶素对PR8流感病毒的生长和腺苷酸的酸化的抑制作用，证明了(+)-儿茶素是麻黄提取物中抗病毒的活性成分之一[17]。魏文杨等[18]探讨了麻黄汤体外抗甲型H1N1病毒作用及可能机制，细胞学研究表明，麻黄汤不仅可以减少流感病毒入侵宿主细胞，还能抑制流感病毒在细胞内的生物合成。通过观察不同给药组细胞内mRNA表达水平，表明麻黄汤可能抑制细胞内流感病毒的复制以及Toll样受体4(TLR4)和Toll样受体7(TLR7)信号通路中的相关基因来发挥抗病毒作用。徐炎等[19]利用网络药理学与分子对接方法研究麻黄治疗肺炎的潜在机制，借助中药系统药理学分析平台(TCMSP)收集麻黄的活性成分及靶点，发现麻黄的22个有效成分的498个靶点信息，通过构建“麻黄-靶蛋白-靶基因-肺炎”体系发现麻黄治疗肺炎的机制可能是通过调控肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、(磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶 B(PI3K-Akt)通路、IL-6细胞凋亡通路、肿瘤抑制基因P53信号通路等多种通路，从而启动抗炎、炎症反应或免疫系统来发挥治疗肺炎的作用。王钏等[20]利用TCMATCOV平台预测药物和靶标的关系，得到了麻黄、甘草、黄芪等10种中药的“中药成分-药物靶标-疾病蛋白”异质网络的数据文件，发现COVID-19中特异表达的细胞因子与麻黄核心靶点的重叠靶标有白细胞介素2(IL2)，TNF，白细胞介素10(IL10)，趋化因子CCL2，趋化因子CCL3等靶点，这说明麻黄可以通过这些靶点来调控作用于COVID-19中特异表达细胞因子的疾病蛋白。

2.3 苦杏仁

苦杏仁为蔷薇科植物山杏Prunus armeniacaL.var.ansuMaxim.、西伯利亚杏Prunus sibiricaL.、东北杏Prunus mandshurica(Maxim.)Koehne或杏Prunus armeniacaL.的干燥成熟种子。其味辛，归肺、肠经，具有润肺、止咳平喘、润肠通便的功效。苦杏仁中主要含有脂肪酸、蛋白质、多酚类及矿物质元素等成分，其中主要化学成分为苦杏仁油、苦杏仁苷、苦杏仁酶、苦杏仁苷酶等[21]。苦杏仁具有抗炎镇痛、抗氧化、镇咳平喘、免疫调节、抗肿瘤等多种现代药理活性[22]。方伟蓉等[23]观察苦杏仁苷对机体异常免疫和正常免疫小鼠的影响，研究发现苦杏仁苷能显著促进人外周血T淋巴细胞增殖和IL-2和γ-干扰素(γ-IFN)的分泌，且能抑制外周血淋巴细胞分泌转化生长因子-B1(TGF-B1)，从而调节小鼠的免疫功能。此外Yang等[24]通过研究苦杏仁苷对脂多糖诱导的炎症反应，结果显示苦杏仁苷能够通过抑制脂多糖诱导的环氧酶-2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)的mRNA表达来减少前列腺素和一氧化氮的生成，而发挥抗炎作用。苦杏仁苷还能显著减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的形成[25]。孔浩等[26]测定了苦杏仁油清除自由基和抗氧化活性的能力，结果表明，当苦杏仁油浓度为0.1mg/ mL时，自由基清除率可达60%以上。

2.4 黄芪

黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜英黄苗Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根，其味甘，归肺脾二经，具有实卫固表、驱邪外出、补肺健脾的功效。黄芪中含有黄芪多糖(APS)、黄酮类、皂苷类、氨基酸等成分物质，其中主要有效成分为多糖和皂苷类[27]。现代药理学研究发现黄芪有抗病毒、免疫调节、抗氧化、抗炎、多脏器保护等作用[28]。黄芪多糖是黄芪发挥免疫调节作用的直接相关成分，也是含量较高的成分之一。在器官免疫、细胞免疫、细胞因子和胞内信使物质、抗病毒免疫等防疫均有作用，对人体的第一道免疫防线具有重要影响[29]。黄芪多糖通过调节单核巨噬细胞(THP-1)源的白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-10(IL-10)、IL-6、TNF-α的mRNA、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及蛋白水平，从而调节细胞的免疫功能[30,31]。此外，黄芪黄酮可以促进淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的活化，对入侵的病原体产生非特异性抗感染的作用[32]。黄芪还能降低促炎细胞因子TNF-α、IL-6 mRNA、白细胞介素-8(IL-8)的表达，减轻炎症反应，抑制并修复免疫性炎症损伤。黄芪能通过抑制信号传导(RAS)，减少氧化应激反应，来降低血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量，从而保护被新型冠状病毒肺炎损伤的脏器[33]。此外，黄芪甲苷能够提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，减少自由基堆积，保护脏器，其机制可能与激活PI3K/Akt/mTOR信号通路有关[3]。

2.5 黄芩

黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根。其味苦，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功效。黄芩含有黄铜类、酚酸类、氨基酸、甾醇、挥发油等化学成分，其中黄铜类为主要的有效成分。现代研究表明黄芪具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗炎、神经保护、心血管保护等药理学作用[34]。黄芩中的黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、汉黄芩苷等具有抗炎作用，是有潜在抗COVID-19细胞因子风暴的物质。黄芩素能阻断NF-κB通路，抑制脂多糖(LPS)诱导的炎症反应[35]。汉黄芩素能明显降低ALI小鼠肺组织水肿，减少炎性细胞对肺组织的侵入，其机制可能是通过阻滞NF-κB通路，减少IL-6和IL-8的mRNA的表达有关[36]。汉黄芩苷能抑制iNOS、COX-2、TNF-α、IL6基因表达，减少促炎性细胞因子的TNF-α、IL6及炎性介质一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)释放[37]。黄芩苷能抑制NF-κB和p-p38信号传导，减少IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，从而发挥抗炎作用[38]。此外，万巧凤[39]通过小鼠实验发现，感染流感病毒亚甲型鼠肺适应株(H1N1)的小鼠，在给药黄芩苷后，肺组织炎症损伤有所缓解，且通过对血液的检测，发现血浆中TNF-α和IL-1β含量有明显的变化，其机制可能是黄芩苷抑制了核转录因子激活蛋白-1(AP-1)的表达。黄芩苷还能发挥免疫调节作用，其可通过调节T淋巴细胞细胞CD4+/CD8+比值、及其亚群、辅助性T细胞1(Th1)/辅助性T细胞2(Th2)和辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)平衡来提高免疫功能[40]。王彪等[41]研究了野黄芩素对LPS诱导的ALI大鼠中血红素氧合酶-1(HO-1)表达的变化与机制，结果发现肺损伤大鼠血浆中TNF-α和IL-6含量有所降低，且IL-10表达增加了，推测机制可能是影响了由磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/红系衍生的核因子2相关因子(Nrf2)所诱导的HO-1表达，从而减轻肺部的炎症反应。

2.6 广藿香

广藿香为唇形科植物广蕾香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分。其性微温，归脾、胃、肺经，具有芳香化浊，和中止呕，发表解暑的功效。广藿香中含有黄酮类、萜类、甾体、苯丙素等多种化学物质。现代药理学研究表明广藿香有抗病毒、免疫调节、止咳平喘、止呕、抗炎镇痛等作用[42]。高相雷等[43]通过体外细胞实验研究广藿香的乙酸乙酯提取物和甲醇提取物对柯萨奇B组3型病毒(CVB3)作用，发现广藿香的醋酸乙酯提取物，甲醇提取物均有抗CVB3的作用，IC50分别为26.92、13.84 μg/mL。此外，广藿香油也具有抗腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、柯萨奇病毒的作用[44]。Li等[45]通过广藿香醇体内抗流感病毒的研究，结果表明，广藿香醇能提高感染流感病毒FM1模型小鼠存活率及延长其存活时间，并且能显著的减轻流感病毒FM1所导致的小鼠肺炎病变，这可能与肺部炎症细胞因子水平变化有关。Liu等[46]从广藿香中分离得到具有潜在抑制A型流感病毒神经氨酸酶的多酚类化合物，通过结构比较发现这些多酚类化合物都含有1个咖啡酰基，推测这基团是更好抑制流感病毒活性的原因。齐珊珊等[47]研究广藿香叶挥发油对小鼠外周白细胞，腹腔巨噬细胞和脾淋巴细胞的免疫调节作用，结果发现在3.0～6.0 h阶段含药血清能活化小鼠外周白细胞，腹腔巨噬细胞及增加脾淋巴细胞，从而发会免疫调节作用。邓燕君等[48]利用网络药理学与分子对接法筛选藿香正气口服液中能够预防COVID-19的活性分子，通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)和Uniprot数据库的查询对比，结果发现其中123个化合物和相应靶点基因257与预防COVID-19有关，其中广藿香含有的葛花苷元是与COVID-19推荐药亲和力最强的化合物之一。

2.7 金银花

金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonicaThunb.的干燥花蕾或带初开的花。性寒，归肺胃二经，具有清热解毒、凉散风热的功效。金银花中含有有机酸、挥发油、三萜皂苷、黄铜等多种化学成分，现代药理表明金银花抗病毒、抗炎、抗氧化、免疫调节等作用[49]。许多实验研究表明，金银花具有一定的抗病毒作用，对多种病毒都有抑制作用，如流感病毒、疱疹病毒、合胞病毒等[50]。奚清[51]探讨了金银花在免疫调节过程中对细胞因子的影响机制，通过对甲型流感病毒肺炎小鼠给予金银花提取物，发现小鼠的肺炎症状有明显的缓解，而小鼠血清中TNF-α和IL-1β免疫因子含量减少，说明金银花提取物对流感病毒性肺炎小鼠的治疗作用与TNF-α、IL-1β细胞因子的调节有关。王华等[52]探究了金银花提取物的抗炎作用，研究发现当LPS诱导的ARDS模型大鼠给予了金银花提取物后，肺部组织的损伤有所减轻，这可能与促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α释放的减少有关。同时，唐陆平等[53]探讨了金银花提取物对LPS诱导的大鼠急性肺损伤的保护作用及其机制，研究表明，给药金银花提取物后，急性肺损伤的大鼠支气管肺泡中巨噬细胞和中性粒细胞的数目降低了，且炎性因子TNF-α和IL-1β含量以及NF-κB p65蛋白的表达也有所减少，推测金银花对急性肺损伤的保护作用与抑制NF-κB信号通路有关。

3 结语

COVID-19疫情席卷全球，该疫情是由SARSCoV-2所引起，此病毒为一种新型的冠状病毒。临床患者的初期表现为发热、干咳、肌肉疼痛，当病情发展严重后会出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、多器官病变衰竭、造血系统障碍等并发症[54]。经临床调查发现，COVID-19感染患者出现的多种严重并发症与机体的炎症反应有关。SARS-CoV-2可导致机体免疫系统功能状态的变化，如IL-1β、人干扰素γ(IFN-γ)、IP-10、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、TNF-α等免疫细胞因子失调，即“细胞因子风暴(cytokine storm)”，细胞因子风暴可导致多器官衰竭和预后不良。细胞因子风暴发生期间，机体免疫网络中的细胞因子作用非常复杂，具有交叉式作用特点，对COVID-19患者的病情有重要的影响[55]。针对细胞因子风暴的复杂性，可以发挥中医药抗细胞因子风暴的作用，由于中药具有多成分多靶点的特性，配伍后可以相互协同来治疗COVID-19疾病。甘草、麻黄、金银花、黄芪、黄芩、广藿香、苦杏仁中的成分具有抗病毒、免疫调节、抗炎等作用，在COVID-19治疗方面有一定的研究价值，可为研究治疗新型冠状病毒肺炎筛选活性成分提供参考。