不同剂量螺内酯联合贝那普利治疗舒张性心力衰竭的临床疗效及安全性评价

张文昶，黄 深

舒张性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)又称左室射血分数正常的心力衰竭(heart failure with normal left ventricular ejection fraction，HFNEF)或左心室射血分数尚保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFPEF)，即病人出现心力衰竭症状，但左室射血分数(LVEF)值正常或接近正常(LVEF>50%或45%)[1]。据统计，DHF发病率约占慢性心力衰竭总数的50%以上[2]。以贝那普利为代表的血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)是DHF治疗的一线药物，但单纯应用的效果并不理想[3]。醛固酮受体拮抗剂(aldosterone receptor antagonists，ARA)螺内酯联合贝那普利治疗可明显提高DHF治疗效果，但螺内酯的使用剂量尚存在争议[4-5]。本研究旨在对比不同剂量螺内酯联合贝那普利治疗DHF的临床疗效及安全性，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2016年12月航天中心医院心内科收治的144例DHF住院病人为研究对象。DHF诊断标准依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2014版)[6]。纳入标准：①纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；②肾功能正常(血肌酐水平：男性<106 μmol/L，女性<97 μmol/L)。排除标准：①合并恶性肿瘤、血液性疾病、自身免疫性疾病、肝肾功能不全等疾病者；②对螺内酯或贝那普利过敏史者。按随机数字表法将入组病人分为3组，即对照组、20 mg/d螺内酯组、60 mg/d螺内酯组，每组48例。对照组，男28例，女20例；年龄58～83(67.3±8.1)岁；NYHA分级：Ⅲ级26例，Ⅳ级22例。20 mg/d螺内酯组，男26例，女22例；年龄55～81(66.8±6.9)岁；NYHA分级：Ⅲ级25例，Ⅳ级23例。60 mg/d螺内酯组，男24例，女24例；年龄60～82(68.1±7.4)岁；NYHA分级：Ⅲ级27例，Ⅳ级21例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人均给予强心、扩血管、利尿及限盐等常规基础治疗。对照组给予贝那普利(生产厂家：北京诺华制药；批号：X0408；规格：5 mg×14片)口服，每次10 mg，每日1次；20 mg/d螺内酯组在对照组基础上加用螺内酯(生产厂家：杭州民生药业集团有限公司；批号：P17E026；规格：20 mg×100片)，口服，每次20 mg，每日1次；60 mg/d螺内酯组在对照组基础上加用螺内酯，口服，每次60 mg，每日1次。各组均连续用药3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能指标 分别于治疗前后采用超声心动图检查舒张早期血流峰速率(early diastolic blood flow peak rate，E)、舒张晚期血流峰速率(late diastolic blood flow peak rate，A)、E/A值、左室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)及左房容积指数(left atrial volume index，LAVI)。

1.3.2 心功能分级[7]分别于治疗前后采用NYHA心功能分级评价病人心功能。Ⅰ级：日常活动不受限，一般体力活动不引起心功能不全表现；Ⅱ级：日常活动轻度受限，一般体力活动可引起心悸、乏力、呼吸困难等心功能表现；Ⅲ级：日常活动明显受限，轻度体力活动可引起心悸、乏力、呼吸困难等心功能表现；Ⅳ级：日常活动严重受限，休息时也出现心悸、乏力、呼吸困难等心功能表现。

1.3.3 血清学指标 分别于治疗前后抽取病人清晨空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清中N末端脑钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表达水平。

1.3.4 不良反应 统计用药治疗期间病人不良反应发生率。

1.4 临床疗效评定标准 显效：症状和体征明显消失，NYHA心功能分级改善2级或2级以上；有效：症状和体征有所改善，NYHA心功能分级改善1级；无效：心功能无改善甚至加重者[8]。

2 结 果

2.1 3组心功能指标比较 治疗前，3组E、A、E/A、LVMI、LAVI比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，20 mg/d螺内酯组、60 mg/d螺内酯组E、E/A较对照组增高(P<0.05)，A、LVMI、LAVI较对照组降低(P<0.05)；60 mg/d螺内酯组E、A、E/A、LVMI、LAVI变化较20 mg/d螺内酯组更明显(P<0.05)。详见表1。

表1 3组心功能指标比较 (±s)

2.2 3组心功能分级比较 治疗前，3组NYHA心功能分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，20 mg/d螺内酯组与60 mg/d螺内酯组NYHA心功能分级较对照组明显改善(P<0.05)；60 mg/d螺内酯组NYHA心功能分级改善程度较20 mg/d螺内酯组更明显(P<0.05)。详见表2。

表2 3组NYHA心功能分级比较 单位：例

2.3 3组血清学指标比较 治疗前，3组NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，20 mg/d螺内酯组、60 mg/d螺内酯组NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平较对照组降低(P<0.05)；60 mg/d螺内酯组NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平较20 mg/d螺内酯组降低更明显(P<0.05)。详见表3。

表3 3组血清学指标比较 (±s)

2.4 3组不良反应发生情况比较 20 mg/d螺内酯组高钾血症及乳房胀痛发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；60 mg/d螺内酯组乳房胀痛发生率高于对照组和20 mg/d螺内酯组(P<0.05)。详见表4。

表4 3组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

2.5 3组临床疗效比较 60 mg/d螺内酯组临床疗效优于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 3组临床疗效比较 单位：例(%)

3 讨 论

心力衰竭可导致体内醛固酮过量分泌，而醛固酮可诱发心肌纤维化和心肌细胞肥大，进而导致心室重构和心功能改变。ACEI类药物可通过阻断RAS，抑制心肌间质胶原沉着和纤维化，防止心室重构，并延缓或逆转左心室肥厚[9]。本研究中，对照组治疗总有效率仅为66.7%，可能与醛固酮逃逸现象有关[10]。醛固酮逃逸是指ACEI类药物仅对醛固酮有暂时的抑制作用，短期应用可降低醛固酮水平，长期治疗后对醛固酮的抑制作用逐渐减弱[11]。螺内酯作为醛固酮拮抗剂，可有效抑制醛固酮与其受体相结合，阻断心肌纤维化，进而改善心力衰竭所致的左心室重构[12]。在贝那普利治疗基础上联合螺内酯，可拮抗ACEI类药物所致的醛固酮逃逸现象，从而提高心力衰竭治疗效果。本研究结果显示，60 mg/d螺内酯组临床疗效优于对照组(P<0.05)，提示60 mg/d螺内酯联合贝那普利治疗Ⅲ～Ⅳ级DHF的效果优于单纯贝那普利治疗。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2014版)正式将20 mg/d螺内酯定为目标剂量[6]。研究证实，该剂量螺内酯可在一定程度上抑制心室重构；但对于中重度心力衰竭病人而言，由于合并多种基础疾病及多系统功能衰退，机体对药物的敏感性较低，该剂量螺内酯改善心功能的效果并不理想[13]。大量研究证实，螺内酯对醛固酮的拮抗作用呈明显剂量依赖性[14]。本研究中，治疗后60 mg/d螺内酯组E、E/A较20 mg/d螺内酯组明显增高(P<0.05)，A、LVMI、LAVI、NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α较20 mg/d螺内酯组明显降低(P<0.05)。上述结果提示，相较于20 mg/d螺内酯，采用60 mg/d螺内酯联合治疗，更有利于改善左心室舒张功能、抑制炎症反应，从而使Ⅲ～Ⅳ级DHF病人获益。然而，大剂量使用螺内酯所致的不良反应风险也不容忽视[15]。但在本研究中，60 mg/d螺内酯组高钾血症发生率与20 mg/d螺内酯组比较差异无统计学意义(P>0.05)，仅乳房胀痛发生率高于20 mg/d螺内酯组(P<0.05)。分析其原因，可能与本研究纳入肾功能正常病人为研究对象有关。RALES试验证实，肾功能不全是诱发高钾血症的独立危险因素，肾功能正常者高钾血症发生率大大降低[16]。60 mg/d螺内酯组乳房胀痛发生率较20 mg/d螺内酯组高，但这一不良反应并不危及生命，且会随螺内酯的停用逐渐消失。故认为Ⅲ～Ⅳ级DHF病人使用60 mg/d螺内酯联合贝那普利治疗是安全的。

综上所述，20 mg/d、60 mg/d螺内酯联合贝那普利治疗NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级DHF均安全有效，但60 mg/d螺内酯效果更好。