慢性心力衰竭病人血清肌肉生长抑制素水平变化及其临床意义

赵春婷，阳 全，王立冬

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)通常是心血管疾病的终末阶段，70岁以上病人的心力衰竭发生率约为10%，死亡率和再入院率很高，并逐渐成为重大的医疗保健负担[1]。心力衰竭可能会影响骨骼肌代谢并引起体重减轻，甚至在轻度至中度心力衰竭病人中也会出现骨骼肌萎缩和代谢异常[2]。有研究表明，骨骼肌质量是慢性心力衰竭病人生存的独立预后指标[3]。肌肉生长抑制素(myostatin，MSTN)是转化生长因子-β超家族的成员，并且是骨骼肌生长的重要负调节因子，MSTN减少可促进骨骼肌质量的增加[4-5]。MSTN不仅在骨骼肌中表达，也在心脏中产生[6]。MSTN与心力衰竭有关，目前MSTN在慢性心力衰竭中的临床意义尚不清楚，相关的报道较少。本研究旨在观察不同心功能分级慢性心力衰竭病人MSTN水平的变化，探讨其在慢性心力衰竭中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2018年12月就诊的慢性心力衰竭病人80例，其中，男56例，女24例；年龄60～81(67.5±4.6)岁；病程3～18年；收缩性心力衰竭70例，舒张性心力衰竭10例；冠心病42例，高血压性心脏病26例，心脏瓣膜病8例，扩张型心肌病4例。美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：心功能Ⅱ级(32例)、心功能Ⅲ级(30例)、心功能Ⅳ级(18例)。另选取同时期在我院体检的健康体检者30名作为对照组，其中，男20名，女10名；年龄55～70(66.7±6.4)岁。纳入标准：①符合《2014中国心力衰竭诊断与治疗指南》诊断标准[7]，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；②受试者均知情同意，自愿参加。排除标准：①患有急性心肌梗死、脑卒中者；②合并有严重感染、肝肾功能不全、肿瘤疾病者。

1.2 方法 采用自动生化分析仪(日立HITACHI7600-020)测定常规生化指标，包括尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清MSTN，严格按试剂盒说明书进行操作；采用ELISA法测定B型脑钠肽(BNP)，正常参考值范围0～100 pg/mL。采用GE E9彩色多普勒超声诊断仪测定左室射血分数(LVEF)。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、性别、体质指数(BMI)、FBG、BUN、Cr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 各组MSTN、BNP、LVEF水平比较 慢性心力衰竭病人MSTN、BNP水平均高于健康者(P<0.05)，且MSTN、BNP水平随着心功能分级的升高而增加(P<0.05)；心力衰竭病人LVEF低于健康者(P<0.05)，且LVEF水平随着心功能分级的升高而降低(P<0.05)。详见表2。

表2 各组MSTN、BNP、LVEF水平比较 (±s)

2.3 相关性分析 Pearson相关分析显示，MSTN与BNP呈正相关(r=0.670，P=0.000)；MSTN与LVEF呈负相关(r=-0.366，P=0.001)。详见图1、图2。

图1 MSTN与BNP的相关性分析

图2 MSTN与LVEF的相关性分析

2.4 BNP、MSTN对心力衰竭的预测价值 ROC曲线分析结果显示，BNP的AUC值明显高于MSTN，差异有统计学意义(Z=2.169，P=0.03)；其中，MSTN的截断值为28 μg/L时，其灵敏度为80.0%，特异性为75.5%；BNP的截断值为202 pg/mL时，其灵敏度为81.2%，特异性为83.3%。详见表3、图3。

表3 BNP、MSTN对心力衰竭预测价值的ROC曲线分析

图3 BNP、MSTN对心力衰竭预测价值的ROC曲线分析

3 讨 论

肌肉萎缩在晚期心力衰竭病人中很常见，病人的骨骼肌质量和强度降低。MSTN是肌肉分解代谢的重要调节剂，被称为肌肉生长的负调节因子。本研究结果显示，慢性心力衰竭病人血清MSTN水平较高，MSTN水平与LVEF、BNP相关。BNP预测心力衰竭的AUC值明显高于MSTN，表明血清MSTN对于心力衰竭具有一定的预测价值，其价值尚不如BNP。

有研究显示，慢性心力衰竭病人血清MSTN水平高于对照组，NYHA心功能Ⅳ级病人血清MSTN水平最高，血清MSTN水平高的病人死亡或再住院率明显升高；MSTN是慢性心力衰竭的独立预测因素，血清MSTN水平与慢性心力衰竭严重程度和预后密切相关[8]。Gruson等[9]研究表明，慢性心力衰竭病人MSTN水平与BNP呈正相关，与年龄和Cr水平无明显相关性。Rossignol等[10]研究发现，体重减轻与代表心力衰竭严重程度的若干特征独立相关，包括N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)，并且与不良临床结果独立相关。慢性心力衰竭病人肌肉萎缩导致交感神经激活，血管收缩，内皮功能障碍，最终导致左心室功能恶化[11]。作为骨骼肌生长的重要负调节因子，MSTN与肌肉萎缩、心力衰竭有关，并可能导致慢性心力衰竭的发生发展[12]。慢性心力衰竭中MSTN活化的增加可能是由心肌细胞拉伸和心肌应激增加所刺激，MSTN可能影响心脏肥大，并可能介导细胞肥大的消退[6]。此外，基础研究还表明，在过载引起的心力衰竭小鼠中，血浆中的MSTN水平显著增加[13]。MSTN升高可能表明存在心力衰竭。

MSTN在慢性心力衰竭中作用的研究结果并不一致。Furihata等[14]报道，心力衰竭病人血清MSTN水平显著降低，并伴有下肢肌肉萎缩，提示MSTN可能是维持心力衰竭病人骨骼肌质量和强度的重要因素。可能与本研究中70%病人行MSTN检测时进行了运动训练有关。运动训练可以导致MSTN蛋白和mRNA表达显著降低[15]。运动训练和心力衰竭的代偿状态可能使血清MSTN水平升高。在一些神经肌肉疾病中，肌肉生长抑制素途径在mRNA水平受到抑制，导致循环MSTN水平降低[16]。严重心力衰竭病人的特征是心功能显著下降和严重疲劳。MSTN可能参与心力衰竭过程，其通过抑制p70S6k和rpS6，抑制蛋白质合成，肌肉中MSTN的遗传缺失可以防止骨骼肌萎缩[17]。此外，肌纤维素的收缩力产生可以通过MSTN介导，因为MTSN被敲除的小鼠显示快速糖酵解肌纤维的数量增加，导致快速疲劳[18]。MSTN的缺乏可能通过抑制纤维化的程度改善心肌梗死后的心脏功能[19]。可见，MSTN可能是心力衰竭严重程度的潜在预测指标。

综上所述，慢性心力衰竭病人血清MSTN水平增高，且随着心功能严重程度的增加而增高，可作为预测慢性心力衰竭的一个潜在标志物。MSTN对慢性心力衰竭的心功能评估及指导治疗方面具有一定的参考价值。