热熔挤出工艺制备茶碱缓释片的研究

张俊华　肖宵　杨建锐

【摘  要】目的：优化茶碱缓释片热熔挤出工艺。方法：通过正交试验优化热熔挤出工艺的加热温度、螺杆转速、切断长度，以释放度的线性方程相关系数R2作为考察指标，筛选出茶碱缓释片最优的制备工艺。结果：通过试验确定了茶碱缓释片热熔挤出最佳的工艺参数为挤出温度180-190℃、螺杆转速30rpm、切断长度为1.5mm。结论：茶碱缓释片使用热熔挤出工藝具有可连续工艺生产、更少的工艺步骤、可重复性高、无溶剂等优点，可进一步推广用于工业化大生产。

【关键词】热熔挤出;茶碱;缓释片

【中图分类号】R42      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2020）06-0286-02

热熔挤出技术（hot melt extrusion，HME）又称为熔融挤出技术，药物与载体辅料在一定温度作用下成熔融状态，随着螺杆作用进行均匀混合，并以一定的压力、速度和形状挤出的一种技术[1]。热熔挤出技术近年来在国内制药行业的应用日益广泛，与传统的固体分散体制备方法相比，热熔挤出技术具有无有机溶剂添加、重复性强和可连续生产等优点[2]。

茶碱治疗血药浓度较窄（5～20μg/mL），个体差异较大，清除率和半衰期也因人而异。普通茶碱片需日服3 次，夜间发作时用药影响睡眠，频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象，引起头痛。恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用，茶碱缓释片可减少给药次数，有效避免血药浓度的“峰谷”现象，减轻给药后的毒副作用[3]。

本文以无水茶碱为原料，乙基纤维素和氢化植物油为缓释材料，羟丙甲纤维素为致孔剂，滑石粉为助流剂，乳糖、淀粉、微晶纤维素为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂，利用热熔挤出技术制备茶碱缓释片，并通过正交试验优化加热温度、螺杆进料速度、切断长度，以释放度的线性方程相关系数R2作为考察指标，筛选出茶碱缓释片最优的制备工艺，为进一步利用热熔挤出法进行放大生产提供参考数据。

1材料与仪器

1.1仪器

哈克 Minilab 型热熔挤出机（美国赛默飞世尔有限公司）;ZP10旋转式压片机（北京国药龙立科技有限公司）;Distek2500+4300智能溶出仪（美国Distek Inc）;UV1601紫外分光光度计（岛津Shimadzu）

1.2材料

无水茶碱（厂家：山东新华制药股份有限公司，批号：19183）;乳糖（厂家：江苏道宁药业有限公司，批号：1907011）;氢化植物油（厂家：德国JRS，批号：20191005）;滑石粉（厂家：广西龙胜华美滑石开发有限公司，批号：201812092）;玉米淀粉（厂家：潍坊盛泰药业有限公司，批号：20190303）;乙基纤维素（厂家：陶氏化学公司，批号：D184J9H021）;羟丙纤维素（厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：190525）;微晶纤维素（厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：1904123）;硬脂酸镁（厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：190355）。

2 方法与结果

2.1处方组成

2.2样品制备方法

茶碱、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉、羟丙纤维素混合均匀，加入热熔挤出机中，设置加热温度在195～200°C（因素A），螺杆转速设置为50转/min（因素B）。挤出物冷却后切断为1mm（因素C），加入硬脂酸镁、乳糖、淀粉、微晶纤维素混匀，压片。

2.3释放度的测定方法

释放度测定按照（《中国药典》2015年版四部通则0931第二法），以磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾1.70g，磷酸氢二钠4.48g，加水1000ml使溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在2小时、4小时、6小时、8小时、10小时与12小时分别取溶液10ml滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质;分别精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每l ml中约含无水茶碱7μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2015年版四部通则0401），在271mn的波长处分别测定吸光度，计算释放度。

2.4正交试验设计

2.5正交试验结果分析

2.7验证试验

3 讨论

在热熔挤出工艺中，加热温度的的设置需要根据API和处方中骨架材料的特点进行选择。茶碱的熔点为278℃，乙基纤维素的熔点为180℃，因此加热温度的设置不应低于180℃。但加热温度也不是越高越好，由于处方中含有氢化植物油，其熔点较低，约为70℃，若加热温度大于210℃，氢化植物油容易出现碳化变黑，因此加热温度应设置在180-210℃之间较为合适。

在热熔挤出工艺中，进料速度的快慢直接影响物料在机筒内部分布均匀性，而进料速度由螺杆转速进行控制。若螺杆转速太快，会使得物料不能充分熔融混合;若螺杆转速太慢，会导致物料在机筒内堆积从而影响生产效率。因此为保证物料从模口挤出时的均一性，应保证有较均匀的进料速度。

在完成热熔挤出后，挤出物经切刀切断为颗粒后再进行压片，因此切断长度会对颗粒的流动性产生影响。若长度太短，颗粒粒径太小，物料流动性较差，从而影响压片的稳定性;若长度太长，颗粒粒径太大，容易造成颗粒与外加的物料粒径差异太大而导致混合均匀性不好。因此为保证颗粒的均匀性和压片的稳定性，切断的长度选择要合理。

综上所述，本研究通过正交试验考察加热温度、螺杆转速、切断长度3个影响因素，解决了以上工艺难点。热熔挤出工艺具有可连续工艺生产、更少的工艺步骤、可重复性高、无溶剂等优点，可进一步推广用于茶碱缓释片的工业化大生产。

参考文献

[1] 文中华.挤出滚圆工艺及其设备选型要素探析[J].机电信息.2018，17：1-7.

[2] 高岩.热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体及溶出考察[J].中国医药工业杂志. 2020，51（1）：88-94.

[3] 黄京山.茶碱控释片的制备及释放度评价[J].山东化工.2019，48（12） ： 83.