IFN-Γ抗肿瘤的研究进展

宋运来　朱月伊　禹雯琦　周诣　石晓兰

【摘  要】IFN-γ是一種内生性的免疫因子，可由多种免疫细胞分泌，如NK细胞，NKT细胞和T细胞等，IFN-γ具有抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等多种生物学活性，其中在抗肿瘤方面，IFN-γ可以激活免疫细胞对肿瘤细胞发挥杀伤作用，如T细胞，巨噬细胞等，IFN-γ也可以直接作用于肿瘤细胞，提高肿瘤细胞表面抗原表达，促进肿瘤细胞凋亡。在抗肿瘤作用中，IFN-γ参与多条信号通路，其中一部分的机制已被充分研究，但还有很多内容是未知的，本文将对IFN-γ抗肿瘤的研究进行综述。

【关键词】IFN-γ;恶性肿瘤;自然杀伤细胞;自然杀伤T细胞;T细胞;

【中图分类号】R197      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2020）06-0277-01

1.IFN-γ的产生和特征

Ⅱ型干扰素，又称免疫调节型干扰素，在早期固有免疫应答中主要由NK细胞分泌，是一种异型糖蛋白，由两个相同的多肽反平行形成二聚体结构，从而具有生物活性[1，2]。IFN-γ可参与多条信号通路，其中最主要的是JAK–STAT信号途径，通过该途径调节基因转录，使依赖于IFN-γ的细胞产生反应，JAK–STAT信号通路主要由IFN-γ受体，两面神激酶1，两面神激酶2和信号转导及转录激活因子1构成，在未受刺激的细胞中，IFN-γ受体，JAK1和JAK2三者行成无活性的复合物，JAK1绑定于IFNGR1膜内近端，JAK2结合在IFNGR2的胞内结构域，当二聚体的IFN-γ结合到IFN-γ受体上，JAK1向IFNGR1靠近，JAK2向IFNGR2靠近且自身发生磷酸化，激活的JAK2诱导JAK1磷酸化并使IFNGR1羧基端的酪氨酸被磷酸化，磷酸化的酪氨酸使STAT1结合到IFNGR1上，被JAK2磷酸化，磷酸化的STAT1形成二聚体进入细胞核，参与转录调控[2，3，4]。

2.IFN-γ对肿瘤宿主免疫功能的影响

NK细胞和NKT细胞是IFN-γ的主要来源，也是抗肿瘤的重要组成部分，可以通过细胞本身的自然杀伤活性对肿瘤细胞造成损伤，也可以通过释放穿孔素对肿瘤细胞造成伤害，而这些过程都可以被IFN-γ影响[2]。NK细胞或NKT细胞可以在肿瘤细胞发展的早期对其进行识别，并且产生初始水平的IFN-γ，到达肿瘤组织附近的IFN-γ，诱导肿瘤组织中的固有免疫细胞如NK细胞，分泌更多的IFN-γ，激活肿瘤浸润淋巴细胞（如NK细胞和活化的巨噬细胞）产生细胞毒作用，促进活化的巨噬细胞分泌免疫调节因子IL-12和IL-18，之后大量被杀伤的肿瘤细胞所产生的碎片，通过抗原呈递机制启动适应性免疫反应。此外，在肿瘤微环境中集聚大量的IFN-γ和IL-2，能促进CD4+Th1细胞的抗肿瘤反应，最终使细胞毒性CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用。在肿瘤微环境中持续表达的IFN-γ可以促进肿瘤细胞表面高表达MHCI类分子，从而增强肿瘤细胞的免疫原性使其被特异性T细胞识别。活化后的CD8+T细胞不仅能释放穿孔素杀伤肿瘤靶细胞，而且能释放大量IFN-γ直接杀伤肿瘤细胞，发挥抗增殖促凋亡的作用。NK细胞分泌的IFN-γ和肿瘤坏死因子，可以促使初始T细胞分化为Th1，同时还能诱导DC成熟，促进DC的抗原提成能力，从而调控T细胞介导的适应性免疫反应。IFN-γ可以从mRNA水平促进穿孔素、颗粒酶B和TRAIL的表达，发挥杀伤靶细胞的作用[5]。

3.结语

我国恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年升高，在手术、放疗、化疗以及分子靶向治疗等多手段综合治疗下，恶性肿瘤的发展仍然未得到有效控制，于是对恶性肿瘤的研究又把目光聚焦到自身免疫系统。通过激活自身免疫细胞，促进免疫细胞释放大量的免疫因子，提高对肿瘤细胞的免疫识别及杀伤是目前肿瘤免疫学研究的重点，开展此类文献研究，为进一步研究探索提供依据。

参考文献

[1] 刘媛媛， 宝福凯， 柳爱华等. γ-干扰素与结核病关系研究进展[J]. 中国热带医学，2012，12（10）：1275-1281.

[2] Ikeda H， Old LJ， Schreiber RD， et al. The roles of IFNγ in protection against tumor development and cancer immunoediting[J]. Cytokine Growth Factor Rev.2002，13（2）：95-109.

[3] Slattery ML， Lundgreen A， Bondurant KL， et al. Interferon-signaling pathway： associations with colon and rectal cancer risk and subsequent survival[J]. Carcinogenesis. 2011，32（11）：1660–1667.

[4] Dighe AS， Richards E， Old LJ， et al. Enhanced in vivo growth and resistance to rejection of tumor cells expressing dominant negative IFN gama receptors[J]. Immunity，1994，1（6）：447–456.

[5] Lin CF， Lin CM， Lee KY， et al. Escape from IFN-γ-dependent immunosurveillance in tumorigenesis[J]. J Biomed Sci， 2017， 24（1）：10.