DOS化疗方案对晚期胃癌患者的疗效及对肠道菌群的影响

梁 红, 田 雪, 赵美薇

0 引言

胃癌是一种与环境、饮食习惯以及幽门螺杆菌感染密切相关的消化系统恶性肿瘤，多见于50岁以上人群，男女发病比例约为2∶1[1-2]。患者初期症状与上消化道溃疡相似，因此，通常未引起重视，中期患者将出现上腹不适、疼痛、食欲下降、乏力、吞咽困难、呕血、黑便等症状，晚期则可能出现贫血、营养不良以及远端转移等症状，严重威胁患者健康[3]。对于晚期，尤其是无法耐受手术的晚期胃癌患者，放化疗是其主要的治疗方法[4]。但由于晚期胃癌患者机体素质往往较差，且可能存在不同程度的合并症及脏器损伤，患者一般很难承受强烈的化疗[5-7]。因此，选择一种疗效显著，且不良反应小的化疗方案成为临床研究热点。DOS化疗方案(多西他赛+奥沙利铂+替吉奥)是一种新型辅助化疗方案，为探究该方案治疗晚期胃癌的临床疗效及对肠道菌群的影响，本文选取128例晚期胃癌患者进行了相关研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性研究方法，选取2018年1月至2019年12月在我院治疗的晚期胃癌患者128例，纳入标准：①均经病理学确诊；②临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，具有可测量的病灶；③预计生存期≥3个月；④患者及家属知情同意。排除标准：①合并有心、肝、肺等其他脏器疾病者；②伴有消化道出血、胃穿孔者；③合并有其他恶性肿瘤者。根据化疗方案分为观察组(68例)和对照组(60例)，两组患者一般资料比较见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗及随访方法 对照组给予SOX化疗方案(奥沙利铂+替吉奥)：第1天，给予患者100 mg/m2奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20000337)静注，第1～14天给予患者30 mg/m2替吉奥(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20100150)口服，2次/d，21 d为1个周期。观察组给予DOS化疗方案：第1天给予患者60 mg/m2多西他赛(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H20052068)静注，奥沙利铂+替吉奥给药方案同上，21 d为1个周期。治疗3个周期后，休息4周[8]。

1.3 检测方法 观察两组化疗疗效、不良反应及无进展生存时间，检测治疗前后肠道菌群。化疗前及化疗1个周期后对患者进行生理盐水灌肠，收集灌肠排出物进行细菌培养，培养板包括大肠杆菌、双歧杆菌、肠球菌等，将平板置于37 ℃培养箱进行培养，时长为48/72 h，随后选用平板活菌计数法进行鉴定。

1.4 疗效判断 完全缓解(CR)[9]：病灶消失，且至少维持4周；部分缓解(PR)：病灶最大直径总和较治疗前降低≥30%；疾病稳定(SD)：病灶最大直径总和较治疗前降低<30%或增加<20%；疾病进展(PD)：病灶最大直径总和较治疗前增加≥20%或出现新病灶。治疗总有效=CR+PR。

1.5 统计学处理 数据分析采用SPSS 22.0软件，符合正态分布的计量资料比较采用t检验，计数资料比较χ2检验或秩和检验分析组间差异；生存曲线采用Kaplan-Meier法描绘，比较采用Log-rank检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗疗效比较 观察组化疗疗效优于对照组(P<0.05)，其化疗总有效率为47.06%，见表2。

表2 两组患者化疗疗效比较[例(%)]

2.2 两组化疗前后肠道菌群谱数量比较 观察组和对照组治疗后肠道菌群谱明显受影响，观察组治疗后大肠杆菌和肠球菌水平明显高于对照组(P<0.05)，而双歧杆菌水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3 两组无进展生存时间比较 观察组中位无进展生存时间为8个月(95%CI：7.34～8.67)，明显长于对照组的6个月(95%CI：5.04～6.96)，差异有统计学意义(χ2=4.216，P=0.040)，见图1。

2.4 两组不良反应比较 观察组腹泻、脱发发生率分别为75.00%和86.76%，明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

图1 两组患者生存曲线图

3 讨论

化疗是胃癌尤其是晚期胃癌姑息性治疗的主要方案之一，但临床尚未就晚期胃癌化疗方案达成统一标准[10-11]。当前应用最广的化疗方案主要为氟尿嘧啶类+铂类的双药方案及联合蒽环类或紫杉类的三药方案[12-13]。奥沙利铂+替吉奥是双药方案的一种，虽然本方案在安全性上具有显著优势，但其疗效较三药方案更低，因此其适用人群范围小[14]。近年来的一项研究发现，美国 FDA批准的胃癌晚期一线三药方案DCF(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)虽然在疗效上具有显著优势，但患者骨髓抑制等严重不良反应发生率也大幅增高，因此，该方案适用人群同样存在一定限制，老年患者通常难以适用本方案[15]。为维持DCF三药方案的疗效优势，并降低其相关不良反应发生率，临床开始通过引入新药来改良这一方案，DOS方案应运而生。

表4 两组患者不良反应比较

DOS方案所含药物以多西他赛、奥沙利铂及替吉奥为主，其中多西他赛是乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等恶性肿瘤的常用药物[16]。本品具有促小管聚合成微管，阻滞其解聚等功能，并以此增强小管数量，促使微管网状结构破坏，抑制细胞有丝分裂[17]。奥沙利铂是二氨环己烷铂类化合物，可与DNA形成交叉联接，进而阻滞DNA复制、转录。本品对卵巢癌、大肠癌具有极高疗效，同时对胃癌、非小细胞肺癌等也具有较高疗效[18]。替吉奥则是氟尿嘧啶衍生物，内含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西3种药物，其中替加氟是氟尿嘧啶前体药物，可在体内转化为氟尿嘧啶；吉美嘧啶则可抑制替加氟转化成的氟尿嘧啶降解，增强氟尿嘧啶的药效时间；奥替拉西则可抑制肠道黏膜乳清酸核糖转移酶表达，并以此阻滞氟尿嘧啶的磷酸化，进而降低氟尿嘧啶毒副作用[19]。本组研究发现，观察组化疗疗效优于对照组，并且观察组中位无进展生存时间明显长于对照组，表明DOS方案的疗效高于奥沙利铂+替吉奥方案，提示加用多西他赛的三药方案是一种更有价值的晚期胃癌化疗方案。

化疗药物不但对肿瘤细胞具有杀伤能力，同时还将损伤人体健康细胞，导致肠黏膜屏障功能破坏[20-21]。此外，部分化疗药物增加肠通透性，导致肠内菌群移位，进而导致肠道营养吸收功能损伤，甚至引发腹泻[22]。本研究中，观察组治疗后大肠杆菌和肠球菌数量明显多于对照组，而双歧杆菌数量明显少于对照组，表明DOS方案可促进晚期胃癌患者肠内有益菌群恢复，并抑制有害菌群活性，进而维护患者肠道菌群平衡，保护患者肠道功能。但其机制我们尚无结论，分析可能与DOS方案可在一定程度增强患者肝脏功能及免疫功能，进而抑制相关菌群表达有关。随后的不良反应研究显示，观察组腹泻、脱发发生率明显高于对照组，表明DOS三药方案具有的毒副反应高于双药方案，这与多西他赛的药物毒性作用密切相关。

姑息性化疗是晚期胃癌患者延长生存期、提升生存质量的主要方案[23]。因此，患者所用的化疗方案需在疗效及不良反应上达到一个平衡。而本研究发现，DOS化疗方案在晚期胃癌化疗工作中具有极高疗效，并且其不良反应较小，基本可耐受，提示DOS化疗方案或可成为晚期胃癌化疗的主流方案。

综上所述，DOS化疗方案治疗晚期胃癌有较好的近期及远期效果，但对肠道菌群影响较大，且不良反应基本可耐受，值得临床重视。