RT-PA溶栓加序贯抗凝治疗用于中危肺血栓栓塞症的系统研究

刘亚琼

【摘要】目的：对重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓加序贯抗凝治疗在中危肺血栓栓塞症（PTE）患者治疗中的效果进行评价。方法：收集符合入选标准的中危急性PTE患者69例纳入研究，按治疗方案分为实验组（n=32）和对照组（n=37），实验组予以rt-PA50mg溶栓，后序贯标准抗凝治疗，对照组行常规标准抗凝治疗;对两组患者治疗后血浆BNP水平、cTnⅠ水平、PaO2、PaCO2等指标变化做对比分析，统计两组临床疗效并观察出血情况。结果：与对照组比较，治疗72h后实验组患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），两组BNP和PaCO2水平无显著性差异（P>0.05）;两组临床疗效比较，实验组总有效率明显高于对照组（P<0.05），实验组发生3例出血病例（无致命性大出血），对照组无出血病例发生。结论：RT-PA溶栓加序贯抗凝治疗中危组急性PTE的短期疗效较单纯抗凝治疗更有优势，但患者出血风险有所增加，临床需加以重视。

【关键词】肺血栓栓塞症;RT-PA溶栓;抗凝

【中图分类号】R197.3【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2020）15-243-02

肺血栓栓塞症（pulmonarythromboembolism，PTE）发病机制复杂，是临床多见的心肺血管急危重症，死亡风险极大。目前，改善血液动力学指标、纠正低氧血症、再通肺血管、预防再栓塞被认为是PTE治疗的首要目标[1、2];这其中，肺栓塞溶栓和抗凝治疗尤其关键。一般认为，溶栓是高危PTE的首选治疗方法，而中危（中高危和中低危）PTE是否溶栓仍未完全达成共识。为进一步探讨初始溶栓治疗在中危PTE中的价值，本研究将评估rt-PA溶栓加序贯抗凝治疗在中危急性PTE中的疗效及安全性，并与单纯规范化抗凝治疗进行对照，旨在为PTE合理临床决策提供依据。

1对象和方法

1.1对象

收集本院2015年1月至2019年5月的PTE确诊病例69例纳入研究，其中男45例、女24例，年龄37～73岁。诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）》。入选标准：①根据PESI进行危险分层，符合中危肺血栓栓塞症（PTE）概念的界定;②无溶栓及抗凝治疗禁忌证;排除标准：①未按标准溶栓方案治疗的病例;②既往有出血性脑卒中或半年内有缺血性脑卒中病史;③近期有外伤、活动性出血、凝血功能障碍及未控制的严重心功能不全患者。本研究通过医院伦理委员会批准，入选对象全部签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1分组及治疗

所有病例详细记录人口学资料及病情病史，按治疗方案分为实验组（n=32）和对照组（n=37）。两组患者的性别、年龄、病史比较差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。实验组予以rt-PA50mg溶栓，后序贯标准抗凝治疗，具体用药方案：将重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）50mg溶于生理盐水50ml，微量泵持续泵入，溶栓结束后，序贯使用那屈肝素钙4100U皮下注射q12h+华法林10mg。根据国际标准化比值（INR）调整华法林剂量，使INR达2.0～3.0。对照组用药方案：给予那屈肝素钙4100U皮下注射q12h+华法林10mg，重叠4～5d，连续监测INR值，达到2.5时单用华法林治疗。两组同时予吸氧、抗感染、强心、平喘等对症支持治疗。

1.2.2评价指标

（1）治疗期间严密观察临床症状、体征变化，对两组患者治疗后血浆脑钠肽水平（BNP）、肌钙蛋白Ⅰ水平（cTnⅠ）、动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）等指标变化做对比分析。（2）统计两组临床疗效并观察出血情况。疗效判定标准[3]：临床症状消失或明显减轻，CTPA显示缺损肺段数减少75%以上，或肺动脉CTA至正常水平判定为显效;临床症状较治疗前减轻，CTPA显示缺损肺段数减少50%以上，或肺动脉CTA提示有所改善判定为有效;未达到上述标准者为无效。总有效率=显效+有效/总例数×100%。

1.3统计学方法

用SPSS22.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间资料比较行t检验，计数资料采用百分比表示，组间比较用x2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组主要临床观察指标的变化分析

用药72h后，实验组与对照组血浆BNP、cTnⅠ浓度均较治疗前降低，PaO2和PaCO2均较治疗前升高，组内治疗前后指标变化的比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。与对照组比较，治疗后实验组患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），两组治疗后BNP和PaCO2水平无显著性差异（P>0.05）;具体见附表。

2.2两组临床疗效情况

治疗后实验组总有效率为90.63%（29/32），对照组总有效率为72.97%（27/37），实验组总有效率明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（x2=3.836，P<0.05）。

2.3两组出血情况的观察

实验组治疗期间并发3例出血病例，出血发生率为9.38%（3/32），包括消化道出血1例、牙龈出血1例，静脉穿刺处血肿1例，均为可控性局部出血，无致命性大出血。对照组无出血病例发生，两组比较差异具有统计学意义（x2=5.314，P<0.05）。

3讨论

肺血栓栓塞症（PTE）是由血栓阻塞肺动脉所致，其99%的栓子为静脉或右心系统形成的血栓回流到肺动脉，引起肺动脉血流阻断，造成肺动脉压急剧升高，进而诱发急性右心功能衰竭和心律失常[2、4]。抗凝治疗是PTE的基本治疗方法，其主要通过抑制凝血活酶生成，抑制血小板聚集和5-HT释放，促使纤维蛋白溶解，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的激活，从而有效防止血栓再形成和复发，但抗凝治疗不能直接溶解已经存在的血栓[5]。溶栓是近年来应用于临床治疗PTE的重要进展，基于右心功能不全或衰竭是决定早期肺栓塞预后的重要因素，因此，众多学者认为，尽快溶解栓子，并将尚待溶解的栓子尽可能推到肺动脉远端，解除肺动脉堵塞，降低右心后负荷[6]，是减少高危PTE患者死亡率的关键。溶栓治疗可以迅速溶解血栓，促进缺血肺组织血液灌注，减小肺动脉阻力，改善右室功能。虽然溶栓对减少严重PTE的病死率和复发率发挥着重要作用，但溶栓容易并发出血，所以ESC指南只推薦用于高危PT和没有溶栓禁忌证的次大面积PTE患者，而中危PTE是否溶栓仍缺乏强有力的循证医学证据。

国外学者Jacque等[7]的一项大样本多中心研究表明，溶栓虽然在减少死亡率，改善血流动力学方面优于单纯抗凝，但针对PTE复发方面并无明显优势，且溶栓的出血性风险无疑大大增加。国外一项对中危PTE的溶栓与抗凝治疗的有效性分析显示，在病死率和复发率方面两者比较无显著统计学差异，但溶栓治疗显著增加患者出血风险。因此有学者提出，对于低危PTE或是中危PTE患者伴有轻度右心功能不良，或没有临床症状加重的不推荐溶栓治疗。但更多研究表明，溶栓和抗凝两者联合对进一步降低PTE病死率和复发率效果不容忽视。国内学者王爱丽等[8]一项研究显示，溶栓加抗凝在中危肺血栓栓塞症患者治疗中的近期疗效显著，能够改善患者预后，减少死亡率。国内一项临床随机双盲试验显示[9]，一组接受阿替普酶和普通肝素，另一组接受安慰剂和普通肝素，结果溶栓组临床症状改善明显，并且在住院及随访期间不良事件发生率较抗凝组降低，建议对于血流动力学稳定伴的PTE使用溶栓加抗凝治疗的方案。

本研究对中危组急性PTE患者采用了RT-PA溶栓加序贯抗凝治疗，目前常规rt-PA的推荐剂量包括50mg和100mg两种;有报道，使用标准剂量rt-PA100mg溶栓对改善氧合及降低肺动脉压效果更好，但增加出血风险。而rt-PA推荐剂量为50mg时，即可实现血流动力学和右心功能改善的既定目标，且出血风险明显减少。本研究采纳了5mgrtPA的用药方案，结果显示，与采用单纯标准抗凝治疗的对照组比较，治疗72h后实验组患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），两组BNP和PaCO2变化无显著性差异（P>0.05）;两组临床疗效比较，实验组总有效率明显高于对照组（P<0.05），实验组发生3例出血病例（无致命性大出血），对照组无出血病例发生。研究结果进一步提示，与抗凝治疗比较，RT-PA溶栓加序贯抗凝治疗可以加快血流动力学改善效果，有利于提高自主循环恢复率和右心心肌损伤的修复，虽然增加总的出血风险，但并不会增加致命性出血风险。

综上所述，RT-PA溶栓加序贯抗凝治疗中危组急性PTE的短期疗效较单纯抗凝治疗更有优势，但患者出血风险有所增加。因此在选择抗凝治疗，还是选择溶栓加抗凝疗法仍有分歧和争议性。也可以认为，如何选择溶栓药物的应用剂量以及如何减少或避免溶栓的出血风险，可能是中危PTE溶栓治疗的重点。本次研究的结论为制定中危PTE的治疗方案提供了循证医学证据。但因纳入病例数限制且缺少远期效果跟踪是本研究不足之处，将来的研究可扩大样本量对本治疗方案影响PTE死亡和（或）复发的问题进一步予以验证。

参考文献

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[2]楊媛华，周荣荣.急性肺血栓栓塞症的诊治[J].临床荟萃，2016，31（4）：349-351.

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[7]JacqueAE，LangiusMC，PeterJM，etal.Thrombolysisforacuteintermediate-riskpulmonaryembolism：Ameta-analysis[J].ThrombosisResearch，2015，136（5）：694-703.

[8]王爱丽，王金祥，李晓辉，等.中高危急性肺血栓栓塞症患者溶栓联合抗凝与单纯抗凝治疗的近期疗效比较[J].心肺血管病杂志，2016，35（7）：524-528.

[9]王超，谢娟.阿替普酶联合低分子肝素治疗急性肺血栓栓塞症的临床效果观察[J].临床合理用药杂志，2017，10（22）：22-24.