炎症标志物在急性心肌梗死中的预测作用

张静敏，高永莉，叶磊，李东泽，万智

(1.四川大学华西医院急诊科，成都 610041； 2.四川大学 a.灾难医学中心，b.护理学院急救与创伤护理学教研室，成都 610041)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指以冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，是急诊科常见的危急重症之一。近年来，AMI疾病管理水平、药物及介入治疗在不断进步，45岁以上人群AMI发病率呈逐年下降趋势，但45岁以下人群的AMI发病率呈逐年上升趋势，每年AMI死亡率总体呈上升趋势[1]。AMI发生严重心血管不良预后的风险差异大，危险分层有助于正确选择治疗策略，了解AMI预后的相关因素，可为临床医师提供更多有价值的信息，以提高治疗水平，减轻疾病负担。心肌梗死相关的传统评分，如心肌梗死溶栓治疗临床试验评分，全球急性冠状动脉综合征评分等可用于评估心肌梗死、急性冠状动脉综合征的危险程度。随着生物标志物检测方法及技术水平的不断进步，生物标志物在AMI中的应用范围也逐渐扩大，涉及疾病诊断、病情评估、预后预测等方面。动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程，随着炎症的激活和加速变化，AMI炎症标志物可以及时反映机体的病理生理状态[2-3]。既往研究表明，炎症指标可以预测AMI的预后，也可以提高心肌梗死危险分层评分系统的预测效能[4]。现就炎症标志物在AMI的预测作用予以综述。

1 白细胞

白细胞是一类有核血细胞，包括单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞，可随机体的不同功能状态在一定范围内变化。白细胞具有一定的趋化性，具有吞噬功能，可分泌多种因子，参与对炎症和免疫反应的调控，不同种类白细胞以不同方式参与机体的防御反应。

各类白细胞计数、百分比是临床常用的急性炎症指标之一，检测技术简单、检测成本低、应用广泛，在AMI中也常常出现不同程度的增高。研究表明，随着白细胞计数基线值增高，不稳定型心绞痛、AMI的住院死亡率或短期死亡率有所上升，白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数升高以及淋巴细胞计数降低均可作为不稳定型心绞痛、AMI死亡率的预测因子[5]。冠心病医疗结果评价和临床转化研究的部分结果显示，白细胞计数为(6～12)×109/L的AMI 1年后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)风险比(hazard ratio，HR)为1.64，白细胞计数大于12×109/L的AMI 1年后MACEsHR为2.65[6]。结合白细胞与心肌梗死风险评分系统也可以更精准地评估患者预后，如将中性粒细胞计数与全球急性冠状动脉事件注册(global registy of acute coronary events,GRACE)风险评分结合，可以提高净重新分类改善指标和整体鉴别改善指数，更好地预测临床结局[7]。另有研究表明，调整其他危险因素后，白细胞计数与死亡的相关性并不显著，且与MACEs无关[8]。

不同类型白细胞对AMI预后的预测存在差异。增多的嗜酸粒细胞与急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者在术后6个月死亡率较低(OR=0.23，95%CI0.06～0.84,P=0.03)，但是长期随访发现死亡率较高(OR=2.21，95%CI1.26～3.88，P=0.006)[1]。中性粒细胞浸润冠状动脉斑块和梗死心肌，通过释放基质降解酶和活性氧类介导组织损伤，参与梗死后不良心脏重塑和血管成形术后新内膜的形成。Dragu等[5]研究显示，白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数均可以预测AMI患者的死亡率，其中中性粒细胞计数的预测效能最高。

采用单一白细胞及其分类细胞相关指标的预测能力存在一定争议，随着研究的进展发现，白细胞各分类比值可以更好地预测AMI的预后。Zhang等[9]对14项ST段抬高型心肌梗死研究的Meta分析发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值是PCI术后患者住院及长期预后的一个很好的预测因子，对支架内血栓、再次心肌梗死、心力衰竭、心律失常、死亡率等均有预测价值。白细胞与血小板平均体积的比值可以部分预测非ST段抬高型心肌梗死紫杉类药物释放支架的PCI与心脏外科手术之间的协同作用评分，可用于冠心病严重程度的预估，进行患者危险分层[10]。血小板与淋巴细胞比值越高，出现无复流现象的可能性越高，紫杉类药物释放支架的PCI与心脏外科手术之间的协同作用评分、心肌梗死损伤区域、住院死亡率、短期死亡率、长期MACEs发生率均相应升高[11]。血小板与淋巴细胞比值也可作为合并糖尿病心肌梗死患者发生急性肾损伤的独立预测因子(OR=1.22，P<0.000 1)[12]。Cicek等[13]发现，结合血小板与淋巴细胞比值和中性粒细胞与淋巴细胞比值能更好地预测住院及长期死亡率。

2 白细胞介素及肿瘤坏死因子

白细胞介素(interleukin，IL)-6及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α是两个主要的促炎标志物。IL-6参与炎症细胞的活化和募集，刺激肝脏产生C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等急性期蛋白，同时通过心肌一氧化氮合酶发挥负向肌力作用。小鼠缺血再灌注实验发现，IL-6 是无手术应激心脏缺血损伤期后再灌注早期(<1 d)心肌梗死面积形成的介导因子之一，可以使再灌注早期的心肌梗死面积增大[14]。

血清IL-6水平与AMI的预后相关。Fanola等[15]研究发现，IL-6独立于传统的临床危险因素，与MACEs风险增加相关，IL-6每增加一个标准差，主要MACEs风险增加10%，心血管死亡或心力衰竭风险增加22%。除急性冠状动脉综合征外，调整其他临床危险因素与炎症生物标志物的已确诊冠心病患者的死亡风险均随IL-6增加而升高。AMI合并心源性休克的发生率为5%～10%，是AMI院内死亡的主要因素之一[15]。对于合并心源性休克的AMI患者，IL-6也是30 d内死亡可靠的独立预后指标，以307 pg/mL作为临界值，患者生存率存在明显差异，特异度高达98%[16]。IL-6可能是AMI炎症激活的加重因素，2008年发现的IL-34 也是一种存在于单核细胞及巨噬细胞的促炎症细胞因子[17]。Tao等[18]研究发现，IL-34对慢性心力衰竭患者的预后有重要的预测价值，校正性别、年龄、传统危险因素、脑钠肽等因素后，仍可作为心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡率的重要预测指标。 此外，在AMI患者中，血浆IL-34水平与患者住院期间心力衰竭发生及1年后心力衰竭加重显著相关；在5年随访中，随着血浆IL-34水平升高，完全调整后复合终点(HR=1.38,95%CI1.12～1.70)与心血管死亡(HR=1.48，95%CI1.03～2.27)的发生风险显著增加[19]。

TNF-α主要由巨噬细胞分泌，也可在一定条件下由淋巴细胞、单核细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生和释放，可促进T细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症发生，是一种心脏抑制性细胞因子，直接或通过诱导一氧化氮合酶降低心脏收缩力。TNF-α通过破坏心肌胶原和增加变性心肌胶原纤维数量诱导细胞外基质发生变化，使胶原基质重塑，促进心肌细胞肥大，还可促进心肌细胞凋亡，导致心肌细胞减少，纤维组织增多[20-21]。急性心肌缺血、再灌注均可使TNF-α水平升高[22]。Zhang等[23]的动物实验显示，心肌梗死组血浆TNF-α水平明显高于假手术组及冠状动脉结扎组。AMI后，与无左心室重构患者相比，存在左心室重构患者的基础TNF-α水平更高，TNF-α≥10.33 pg/mL时，预测心室纤颤的灵敏度和特异度分别为89.5%和79.3%[24]。在心肌梗死后数月内，AMI患者的TNF-α水平有所升高，并持续长期存在于心肌细胞中，表明其对血管重塑可能具有长期作用。此外，TNF-α≥4.17 pg/mL时，再发心肌梗死或冠状动脉死亡的风险增加3倍左右(RR=2.7，95%CI1.4～5.2，P=0.004)[25]。目前，基于人体AMI的TNF-α研究较少，但可以推测TNF-α对于AMI预后有一定价值。

3 CRP

在IL-6、IL-2、TNF刺激下，CRP主要在肝细胞合成，还可少量产生局部炎症细胞。在机体感染或组织损伤时，血浆CRP水平急剧上升。CRP可以激活补体、增强吞噬细胞活力、促凝血、抑制血小板聚集、阻止过氧化物释放等，与疾病活动呈正相关，可以监测病情、抗生素疗效、鉴别细菌或病毒感染，高敏CRP(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)还可用于心血管疾病的风险评估，是心血管疾病最强有力的预测因子之一。

AMI过程中，心肌梗死区域释放的大量IL-6刺激了CRP的产生。结扎大鼠冠状动脉后，注射人CRP可以使心肌梗死面积最多增加40%，而减少补体可以显著缩小心肌梗死面积，提示CRP是缺血性心肌损伤的主要介质之一[26]。CRP也可作为AMI心肌损伤程度的标志。一般情况下，AMI发生早期hs-CRP并未达到高峰，PCI术后可缓慢达到峰值，Ørn等[27]发现，在PCI成功后2 d，hs-CRP水平显著上升，不仅与梗死区域显著相关(r=0.56，P=0.000 1)，也与左心室重构显著相关(r=0.42，P=0.006)。急诊PCI围手术期hs-CRP峰值可以预测左心室的功能受损情况，可用于围手术期相关风险的评估，并在随访期间具有一定的预测价值[28]。Carrero等[29]对2006—2011年17 464例心肌梗死患者的随访研究发现，心肌梗死30 d后的hs-CRP对MACEs或死亡风险也有预测价值，其中hs-CRP为3～10 mg/L患者的MACEs年发生率为10.0%(HR=1.37)，hs-CRP>10 mg/L患者的MACEs年发生率为13.9%(HR=1.40)，Kang等[30]的研究结果与其一致。Mani等[31]通过全球多中心研究的患者16周急性冠状动脉综合征治疗证实，急性冠状动脉综合征患者基线及随访hs-CRP均与MACEs、心源性死亡、全因死亡独立相关。

CRP对于一些围手术期并发症也有一定的预测意义。造影剂相关性肾病是PCI术后较常见的并发症之一，在医源性肾病中，其发生率仅次于药物源性及肾急性缺血性肾损伤。发生造影剂相关性肾病患者的CRP水平较未发生造影剂相关性肾病患者高，并可以预测造影剂相关性肾病的发生(AUC=0.612，P=0.050；灵敏度50.0%，特异度76.2%；cut-off值4.75 mg/L)，联合降钙素原可提高其预测效果(AUC=0.678，P=0.002；灵敏度82.1%，特异度54.6%；cut-off值0.064 mg/L)[32]。CRP随时间变化的速度(CRP velocity-CRPv)也与急性肾损伤独立相关(OR=1.03，P=0.001)，也可以预测急性肾损伤的发生[AUC=0.712,P<0.001；灵敏度70%，特异度65%；cut-off 值 0.8 mg/(L·h)][33]。

CRP与其他血清学指标联合也可以预测AMI的预后。CRP与白蛋白的比值也可作为PCI治疗后急性肾损伤发展的风险评分[34]。CRP与白蛋白的比值还可作为冠状动脉血栓负荷的可靠标志物，间接预测MACEs发生[35]。

4 降钙素原

降钙素原(procalcitonin，PCT)是由甲状腺C细胞产生的116种氨基酸组成的无活性降钙素前肽物质。正常情况下，PCT不进入外周循环，在病理状态下，肺、肝、肾、等多种器官均可以分泌，其生成过程受细菌毒素及炎症细胞因子的调节。PCT是一种常见的炎症标志物，通常在细菌、真菌、寄生虫感染中升高。与CRP、白细胞、发热等相比，通过PCT水平判断感染的准确性更高，高水平PCT与感染的严重程度相关，在区别AMI感染者与非感染者时具有更高的灵敏度及特异度[36]。

研究表明，AMI患者的PCT水平显著高于正常对照人群，AMI患者发病第1周的血浆PCT呈抛物线变化趋势，入院PCT≥1.4 μg/L患者的MACEs风险升高50%，平均PCT≥5.1 μg/L患者的MACEs风险升高150%，峰值PCT ≥5.1 μg/L患者的MACEs风险升高150%[37]。另有研究显示，平均PCT≥5.1 μg/L患者的MACEs风险升高150%，峰值PCT≥5.1 μg/L患者的MACEs风险升高150%[38]。Remskar等[39]评估心肌梗死8 d内AMI患者的PCT水平显示，只有合并严重左心衰竭、心搏骤停后复苏或细菌感染患者的PCT水平升高，表明PCT通过炎症与心肌梗死相关并发症存在相关性。Kelly等[40]对977例AMI患者的研究发现，术前PCT与患者年龄、GRACE评分、血糖、肾小球滤过率呈负相关；随访显示，PCT与左心室功能不全及左心室容积有一定相关性；多变量Cox比例风险分析也显示，log PCT与AMI患者MACEs独立相关(HR=1.39，95%CI1.13～1.71，P=0.002)。此外，首次PCT、峰值PCT、平均PCT值均可以预测老年AMI患者MACEs的发生[38]。

无复流现象是PCI的常见并发症，存在此现象的ST段抬高型心肌梗死患者梗死后并发症、左心室重塑、恶性心律失常等不良结局的发生率相对更高。此类患者的PCT水平相对更高，因此PCT水平升高是PCI患者复流现象的独立预测因子[41]。PCT与不良结局的病理生理机制可能是多因素的，可能受到急性炎症反应的多重细胞因子的刺激，也可能与一氧化氮合酶途径相关，进而导致缺血再灌注损伤以及心肌收缩力和血管张力的改变。

5 炎症相关评分系统

目前，已经建立了一些基于炎症的预后评分，最初用于恶性肿瘤患者预后的预测。格拉斯哥预后评分(Glasgow prognostic score，GPS)由血清CRP及白蛋白组成，是多种恶性肿瘤的预后指标之一；由血清CRP和外周血白细胞计数组成的预后指数也与许多肿瘤疾病的死亡率相关[42]。血清白蛋白水平降低与急性冠状动脉综合征的不良预后相关。炎症可增加AMI患者的血管通透性，促进血清白蛋白向血管内转移，AMI患者血清白蛋白水平降低是炎症、蛋白质和钙摄入不足的综合表现，因此GPS可以同时反映全身炎症反应及营养状况[43]。Jia等[44]研究显示，与GPS较低的患者相比，GPS较高的患者住院死亡率、随访死亡率、累积死亡率均较高。在老年心肌梗死患者中，随着GPS及预后指数增加，MACEs及住院死亡率显著增加；多因素回归分析显示，GPS与MACEs及住院死亡率独立相关，而预后指数仅与MACEs独立相关[45]。预后营养指数是以血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数为基础的肝细胞癌预测因子，其预后价值并不优于血清白蛋白[46]。另有研究显示，预后营养指数较低AMI患者的院内和长期死亡率及MACEs风险显著升高，可作为ST段抬高型心肌梗死患者死亡的独立预后因素[47]。传统危险评分如GRACE评分，包含年龄、心率、血压、肌酐等，没有考虑炎症成分，如果将传统预后评分与炎症的预后评分相结合，将更好地综合评估AMI。由此可见，炎症评分系统在AMI预后评估中有重要作用，但目前很多炎症相关评分系统尚未应用于AMI的研究及验证。

6 小 结

AMI整个病程伴随着局部及全身炎症的激活，不同种类炎症标志物对于MACEs的发生有不同程度的预测作用，对于其他相关并发症也有一定的预测作用。炎症标志物在AMI的作用是国内外学者关注的热点和焦点，也是最可能获得突破的领域。单一炎症标志物、多种炎症标志物联合以及结合炎症标志物的危险分层评分系统均对AMI的诊治具有指导作用，但还需要大量临床实践进一步探索炎症相关标志物的预后价值。