兰州地区孕期特异性甲状腺功能参考值范围的序贯方法研究

2020-10-19吴岐珍张丽莉伊同英毛宝宏许晓英王文玲靳蕊蕊

中国妇幼健康研究 2020年10期

吴岐珍，张丽莉，伊同英，毛宝宏，周敏，许晓英，王文玲，靳蕊蕊

(甘肃省妇幼保健院围产医学中心，甘肃兰州 730050)

孕妇的甲状腺功能与母婴的妊娠结局密切相关，近年来围产医学界将越来越多的目光投向这一领域，期望通过早期诊断及治疗孕期甲状腺疾病以降低孕产期并发症，提高人口质量。然而，任何疾病的诊断及治疗必需建立在正确的诊断标准之上。由于孕期特殊的生理特点，妊娠期甲状腺功能会发生一系列适应性改变，进而影响甲状腺疾病的进展。因此，用非孕期的诊断标准来诊断孕期的甲状腺疾病是不科学的，有可能会导致误诊或漏诊[1]。甲状腺功能指标除了受怀孕的影响外，还与不同人种、不同地区、不同碘营养状况、不同检测方法、不同实验试剂相关[2]。2012年中华医学会围产医学分会/中华医学会内分泌学分会联合发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[3]中强调：应当建立本单位或者本地区的妊娠早、中、晚期特异性的血清甲状腺功能指标参考值(推荐级别A)。兰州地区尚缺乏这一标准。本文通过研究兰州地区孕期特异性甲状腺功能参考值范围，期望能够得到一个相对可信的孕期甲状腺疾病诊断标准，以提高本地区孕期甲状腺疾病的诊治能力。

1研究对象与方法

1.1研究对象

采用前瞻性研究方法，随机选择2018年6月至2019年11月自愿在甘肃省妇幼保健院进行建卡及围产保健的单胎妊娠孕妇416例为研究对象。本研究符合伦理学原则，并通过甘肃省妇幼保健院伦理委员会批准。

1.1.1纳入标准

①纳入研究者需长期居住在兰州地区(涵盖城关区、七里河区、安宁区、西固区四区居民，以及榆中县、皋兰县、永登县三县居民，来兰州务工及流动人口除外)；②无年龄及孕产次限制；③由专科护士进行登记，调查其年龄、体质量、身高、民族、职业、联系方式、家族史及既往史等基本信息，并可追踪随访其妊娠结局；④研究对象均知情同意，并签署临床研究知情同意书。

1.1.2排除标准

根据美国临床生化研究院(National Academy of Nlinical Biochemistry，NACB)制定的标准[4]，结合产科临床经验，排除标准制定如下：①甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)或甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)阳性者；②甲状腺疾病个人史或家族史者；③可见或可触及的甲状腺肿；④服用药物(除外雌激素)；⑤中度、重度碘缺乏或碘超量；⑥妊娠剧吐：⑦双胎或多胎妊娠；⑧妊娠并发症或不良母儿结局者，包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、胎盘早剥、胎儿生长受限、早产、流产、死胎、死产、畸形引产、低出生体质量儿、巨大儿等；⑨不良孕产史者，包括死胎史、新生儿死亡史、复发性流产史(自然流产次数≥2)；合并内外科疾病者，如贫血、高血压、糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病者；失访者及孕早、中、晚三期血液样本采集不全者。

1.2实验室检查及诊断标准

1.2.1甲状腺功能的检测

分别采集研究对象在孕早期(孕1～12周)、孕中期(孕13～27周)、晚孕期(孕28～40周)空腹静脉血约5mL，室温静置2h后，以3 000r/min离心，分离血清并置于-80°C低温冰箱保存。统一采用同一台罗氏公司提供的自动化学发光免疫测定仪及其诊断试剂，应用电化学免疫分析法检测研究对象的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)，游离甲状腺素(free thyoxine，FT4)，TPOAb及TgAb。

1.2.2尿碘的检测

收集研究对象的空腹晨尿；由于尿碘受尿液比重影响，与天气、饮食、出汗、采样时间等个人因素相关，统一采集晨尿5mL，预防尿液浓缩或稀释的影响。选取尿液比重为1.010～1.030之间的尿液进行检验。将尿液置于清洁聚乙烯塑料管中，密封，-20℃保存。统一采用过硫酸铵溶液在100℃条件下消化尿样，利用碘对砷铈氧化还原反应的催化作用原理，根据国家标准《尿中碘的砷铈催化分光光度测定方法》WS/T107-2006检测尿碘含量。

1.2.3妊娠期甲状腺功能界值及诊断标准

2011版美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南推荐[5]：孕早期TSH正常参考值范围为0.1～2.5mIU/L，孕中期为0.2～3.0mIU/L，孕晚期为0.3～3.0mIU/L。2017版ATA指南推荐[6]：TSH上限截断值为4.0mIU/L。本次采用的试剂盒所提供非孕期TSH参考值范围是0.31～5.3mIU/L。

FT4正常参考值参照试剂盒提供范围：9.8～22 pmol/L。

TPOAb阳性、TgAb阳性的诊断标准参照试剂盒提供范围：血清TPOAb值>34IU/mL，血清TgAb值>115IU/mL。

1.2.4妊娠期碘营养状况评价标准

依据国际控制碘缺乏病委员会、国际儿童基金会、世界卫生组织(World Health Organization，WHO)联合提出评价孕妇碘营养水平的标准[7]：严重碘缺乏(尿碘<20μg/L)，中度碘缺乏(尿碘为20～50μg/L)，轻度碘缺乏(尿碘为51～149μg/L)，碘充足(尿碘为150～249μg/L)，碘超足量(尿碘为250～499μg/L)，碘过量(尿碘≥500μg/L)。

1.3甲状腺功能参考值范围的评估

根据新建立的及2011版、2017版ATA指南推荐的妊娠期甲状腺功能参考值范围对本地区1 779例孕妇的甲状腺功能进行评估。

1.4质量控制

为保证研究的准确性，由专人统一收集样本及资料，妥善保管。在相同条件下统一进行试验，保证试剂及实验环境的稳定性。数据录入采用双盲法，尽可能避免统计误差。

1.5统计学方法

2结果

2.1研究对象的一般情况

在纳入的416例研究对象中，汉族397例(占95.43%)，少数民族19例(占4.57%)；其年龄为19～42岁，平均年龄为(28.63±3.93)岁，其中年龄≤19岁2例(占0.48%)、20～24岁45例(占10.82%)、25～29岁220例(占52.88%)，30～34岁114例(占27.40%)，35～39岁32例(占7.69%)，≥40岁3例(占0.72%)。

研究对象的孕前体质量指数(BMI)为14.91～33.14kg/m2，平均BMI为(21.39±3.12)kg/m2。依据WHO的孕前BMI标准：低体质量(BMI<18.5kg/m2)孕妇62例(占14.90%)，正常体质量(BMI为≥18.5～<25kg/m2)孕妇310例(占74.52%)，超重(BMI为≥25～<30kg/m2)孕妇38例(占9.13%)，肥胖(BMI≥30kg/m2)孕妇6例(占1.44%)。

2.2研究对象的碘营养状况

在纳入的416例研究对象中，尿碘为120.00～266.80μg/L，尿碘中位数为178.00μg/L。按照尿碘值划分：轻度碘缺乏69例(占16.59%)，碘充足338例(占81.25%)；碘超足量9例(占2.16%)。追溯孕前营养补充剂摄入状况，未摄入任何营养补充剂者152例(占36.54%)，摄入不含碘补充剂者240例(占57.69%)；摄入含碘补充剂者24例(占5.77%)。

2.3不同孕期甲状腺功能参考值范围

本地区孕早、中、晚期妇女甲状腺功能参考值范围：TSH分别为2.27(0.41～4.28)mIU/L、2.63(0.99～4.50)mIU/L、3.16(1.52～4.91)mIU/L；FT4分别为14.56(9.90～18.60)pmol/L、13.80(9.41～17.90)pmol/L、12.69(9.20～16.60)pmol/L。血清TSH值随孕期增加而上升，不同孕期血清TSH值比较差异有统计学意义(P<0.05)；血清FT4值随孕期增加而下降，不同孕期血清FT4值比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同孕期甲状腺功能参考值范围比较结果[M(P2.5～P97.5)]

2.4不同参考值范围对孕期甲状腺功能评价的比较

根据新建立的孕期特异性甲状腺功能参考值范围对1 779例孕妇进行甲状腺功能评估，孕妇甲状腺功能正常率为87.07%(1 549/1 779)，甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减低、甲状腺功能减低、低甲状腺素血症(低T4血症)的检出率分别为：1.63%、6.91%、1.24%、3.15%；与ATA新旧两版指南数据相比，新建立的孕期特异性甲状腺功能正常检出率较高，亚临床甲状腺功能减低和甲状腺功能减低的检出率均较低，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而甲状腺功能亢进和低T4血症的检出率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 不同参考值范围对孕期甲状腺功能评价的比较结果[n(%)]

3讨论

3.1建立孕期特异性甲状腺功能参考值范围的意义

甲状腺激素是重要的内分泌激素，参与人体新陈代谢、生长发育、生殖等多种组织器官的活动。甲状腺功能对正常妊娠有较大的影响。研究发现，与甲状腺功能异常相关的妊娠并发症有妊娠期高血压疾病、流产、早产、妊娠期糖尿病、胎盘早剥和产后出血等[8-10]。妊娠期母体甲状腺功能对子代发育影响重大，可对其造成诸多近期或远期的不良影响，如胎儿畸形、低出生体质量、胎儿发育迟缓、婴儿精神发育障碍和智力落后等[11-13]。研究发现，应用左旋甲状腺素治疗能够缓解亚临床甲状腺功能减低孕鼠后代空间学习及记忆能力的损害，而且早期是其干预的最佳时期[14]。最新的美国指南和中国指南均强调：孕期应及时筛查及治疗甲状腺疾病，以改善母儿结局[6，15]。因此，早期筛查、诊断、治疗孕期甲状腺疾病具有重要意义。

研究发现，参照2011版ATA指南推荐的参考值标准，孕期亚临床甲状腺功能减低的发病率为27.8%，而参照该研究团队所得的孕早期参考值，亚临床甲状腺功能减低的发病率仅为4.0%，因此提出ATA指南推荐值会导致我国孕期亚临床甲状腺功能减低过度诊断的发生[16]。最新的美国指南和中国指南均推荐将TSH参考值上限上调至4.0mIU/L，但仍强调应当尽快根据不同人种、地区、碘营养状况、检测方法、实验试剂，建立本单位或者本地区的妊娠早、中、晚期特异性的血清甲状腺功能指标参考值[6，15]。研究发现，妊娠三个时期建立的TSH和FT4参考值范围中，非序贯组比序贯组离散程度大，差异具有统计学意义；序贯方法得出的参考值范围应更具有合理性、更具可信度[2]。因此，本研究依照NACB指南推荐[4]，且排除了多胎妊娠、不良妊娠结局、产科并发症等影响因素，采用序贯方法建立了本地区孕期特异性甲状腺功能参考值范围。

3.2本地区孕期特异性甲状腺功能参考值范围的建立

本研究结果显示，本地区孕早、中、晚期妇女血清TSH参考值范围分别为0.41～4.28mIU/L、0.99～4.50mIU/L、1.52～4.91mIU/L，血清TSH值随孕期增加而上升，不同孕期比较差异有统计学意义(P<0.05)。这与妊娠期甲状腺功能生理变化相一致，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)与TSH具有相同的α亚单位，可以与TSH受体结合发挥“TSH样”作用，促进甲状腺激素的合成和分泌，负反馈引起TSH的分泌减少。孕早期血清hCG浓度进行性增长，TSH较孕前降低，这种变化在孕10～12周最为明显，孕中晚期随着hCG的下降，TSH水平逐渐上升[4，17-18]。本研究结果显示，本地区孕早、中、晚期妇女血清FT4参考值范围分别为9.90～18.60pmol/L、9.41～17.90pmol/L、9.20～16.60pmol/L，血清FT4值随孕期增加而下降，不同孕期比较差异有统计学意义(P<0.05)。有研究证实，FT4浓度在妊娠早期可出现一过性升高，在妊娠中、晚期下降[19]，本研究结果与其相符合。新建立的孕期甲状腺功能参考值范围与试剂厂家提供的非孕期参考值、ATA指南推荐的参考值范围有所差别，且孕早、中、晚期之间也存在差异，变化趋势符合孕期甲状腺生理功能。因此，根据本地区实际情况分别建立不同孕期参考值范围十分必要，减少了对指南中推荐的固定界限值的依赖。

3.3不同参考值范围对孕期甲状腺功能评价分析

本研究根据新建立的孕期特异性甲状腺功能参考值范围对1 779例孕妇进行了甲状腺功能评估显示，孕妇甲状腺功能正常率为87.07%，甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减低、甲状腺功能减低、低T4血症的检出率分别为1.63%、6.91%、1.24%、3.15%；与ATA新旧两版指南相比，正常率较高(χ2=395.131)，亚临床甲状腺功能减低和甲状腺功能减低的检出率均较低(χ2值分别为687.362、8.092)，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而甲状腺功能亢进和低T4血症的检出率差异均无统计学意义(均P>0.05)。最新的一项Meta分析显示，依据各自建立的不同孕期甲状腺功能参考值范围得到的孕期甲状腺疾病发病率情况：甲状腺功能减低发病率为0.50%，亚临床甲状腺功能减低发病率为3.47%，低T4血症发病率为2.05%，甲状腺功能亢进发病率在孕早期和孕中期分别为0.91%和0.65%，亚临床甲状腺功能亢进发病率在孕早期和孕中期分别为2.18%和0.98%[20]。查阅文献获得全国其他地区依据各自建立的孕期甲状腺功能参考值范围得到的孕期甲状腺疾病发病率显示，本地区与之相比，甲状腺功能减低及亚临床甲状腺功能减低的发病率较高[21-26]。分析其原因可能与地区、人群及碘营养状况有关。碘是合成甲状腺激素的原料，碘营养状况与甲状腺疾病发病呈“U”型关系，碘缺乏及碘过量都会导致甲状腺疾病发病增多[27]。孕期肾小球滤过率增加，肾小管对碘的重吸收降低，造成特异性肾碘渗漏，而胎儿生长发育的优先需要，母体向胎盘转运碘的能力增强，使得孕期容易缺碘[28-29]。本研究团队既往的研究发现，受自然环境及饮食习惯的影响，本地区孕妇缺碘严重，碘缺乏率为70.186%，且碘营养状况与甲状腺功能相关[30]。本研究结果显示，纳入研究的416例孕妇尿碘中位数为178.00 μg/L，其中轻度碘缺乏69例，占16.59%；碘充足338例，占81.25%；碘超足量9例，占2.16%。虽然尿碘中位数处于WHO推荐的150～249μg/L碘充足范围内，但与其他碘充足地区相比仍较低[24]。本研究显示，追溯孕前营养补充剂摄入状况，未摄入任何营养补充剂的152例，占36.54%；摄入不含碘补充剂的240例，占57.69%；摄入含碘补充剂的24例，仅占5.77%。因此提示本地区孕妇碘缺乏风险较高，今后应通过育龄期营养宣教与科学补碘改善这一状况，以期降低孕期甲状腺疾病的发病率。本研究样本量较少，且新建立的参考值范围与ATA指南提供的参考值范围存在差异，今后需要扩大样本量，追踪孕产妇及新生儿的妊娠结局，以验证新参考值范围的可信度。