载药微球经导管动脉栓塞化疗治疗肝癌的有效性及安全性

郝爱芹，张栋华，李文，王宪红

安阳市第五人民医院肝病科，河南 安阳4550000

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，与摄入黄曲霉素、病毒感染、化学毒物有关。原发性肝癌早期起病隐匿，多数患者在确诊时已至晚期，失去了根治性手术机会[1]。经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前临床治疗不可切除肝癌的重要治疗方法，可阻断病灶血供，并产生局部化疗效果。但传统的TACE 所使用的载体碘化油与化疗药物混合物的稳定性较差，化疗药物易分离、扩散至外周循环系统，引起或加重全身不良反应[2]。

载药微球导管动脉栓塞化疗（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）是在传统TACE 基础上进行改良的结果，载药微球可负载化疗药物，使其在局部持续、缓慢的释放，不仅可维持病灶局部的化疗药物浓度，还可降低化疗药物的全身不良反应[3]。既往研究多集中于DEB-TACE 对疾病控制方面的影响，但其对生长因子、肝功能指标影响的相关研究较少。本研究探讨DEB-TACE 治疗原发性肝癌的效果，以期为临床提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年9 月至2019 年1 月安阳市第五人民医院收治的98 例原发性肝癌患者。纳入标准：①《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[4]中原发性肝癌的诊断标准；②均经计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）检查或肝脏穿刺确诊；③年龄19～79 岁；④预计生存时间﹥3.0 个月：⑤Child-Pugh 分级：A～B 级。排除标准：①转移性肝癌、其他部位的恶性肿瘤；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分﹤60 分；③门静脉癌栓；④合并凝血功能障碍、血液系统疾病；⑤合并严重感染。依据纳入和排除标准，本研究共纳入98 例原发性肝癌患者，依据治疗方式分为研究组和对照组，每组49 例，研究组患者接受CalliSpheres 载药微球TACE 治疗，对照组患者接受传统TACE 治疗。研究组中男28 例，女21 例；年龄46～77 岁，平均（58.2±7.0）岁；Child-Pugh 分级：A 级28 例，B 级21 例；平均肿瘤数目（2.2±0.8）个；肿瘤最大直径（5.9±1.2）cm；血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平为（241.8±69.2）μg/L。对照组中男31 例，女18例；年龄44～79 岁，平均（59.5±8.4）岁；Child-Pugh 分级：A 级25 例，B 级24 例；平均肿瘤数目（2.4±0.7）个；肿瘤最大直径（6.2±1.1）cm；血清AFP 水平为（238.5±62.0）μg/L。两组患者性别、年龄和平均肿瘤数目，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者接受传统的TACE 治疗，穿刺点采用2%利多卡因局部麻醉。采用Seldinger 法穿刺右侧股动脉，选择插入5F 导管至腹腔进行动脉造影，明确肝脏肿瘤的形态、位置、供血情况。将导管插入至肝动脉，经导管灌注盐酸表柔比星60 mg/m2与碘化油混合物进行栓塞。影像学观察碘油沉积良好后拔出导管、导管鞘，穿刺点加压止血，制动24 h。研究组患者接受CalliSpheresDEB-TACE 治疗，CalliSpheres 载药微球规格为100～300 μm，加载表柔比星60 mg/m2。以1 ml/min 速度缓慢注入含对比剂的载药微球混悬液，待对比剂流速缓慢时停止栓塞。5 min 后再次造影，若发现仍有肿瘤染色，重复上述步骤直至肿瘤染色全部消失。拔出导管、导管鞘，穿刺点加压止血，制动24 h。两组患者术后均给予常规保肝治疗，术后对两组患者随访6～12个月。

1.3 观察指标和评价标准

①依据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[5]，评估两组患者的化疗结束后的疗效（最后一次化疗后1 周以内进行首次疗效评价，1 个月以后再次评价）：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失且维持至少1 个月；部分缓解（partial response，PR），病灶的长径与短径乘积减少超过50%；疾病稳定（stable disease，SD），病灶的长径与短径乘积减少小于50%或增大不超过25%；疾病进展（progressive disease，PD），原病灶的长径与短径乘积增大超过25%或出现新的病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前后，采用酶联免疫吸附法检测两组患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bEGF）水平。③治疗前后，采用7600 型全自动生化分析仪检测两组患者肝功能指标，包括总胆红素（total bilirubin，TB）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、转肽酶（γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT）、白蛋白（albumin，ALB）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）。④比较两组患者的并发症发生率，包括栓塞后综合征、腹水、恶心呕吐、乏力等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

研究组患者的ORR 为89.80%（44/49），高于对照组患者的71.43%（35/49），差异有统计学意义（χ2=5.288，P=0.021）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清VEGF、bEGF 水平的比较

治疗前，两组患者血清VEGF、bEGF 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者的血清VEGF、bEGF 水平均高于本组治疗前，研究组患者血清VEGF、bEGF 水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 两组患者治疗前后血清VEGF、bEGF 水平的比较

2.3 肝功能指标的比较

治疗前后，两组患者血清TB、ALT、AST、γ-GT、ALB、ALP 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者血清TB、ALT、AST、ALP水平均高于本组治疗前，ALB 水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 两组患者治疗前后的肝功能指标的比较

2.4 化疗并发症发生率比较

两组患者栓塞后综合征、腹腔积液、恶心呕吐、乏力的发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表4）

表4 两组患者的并发症发生情况[n（%）]

3 讨论

中国原发性肝癌的发病率较高，占全球病例的一半以上。原发性肝癌病情进展迅速，易发生远处转移，手术患者的术后复发率高[6]。TACE 是目前原发性肝癌的首选非手术治疗方法，通过导管向肿瘤供血动脉灌注化疗药物，并使用碘化油或明胶海绵等栓塞剂进行血管栓塞，以阻断肿瘤血供，促进肿瘤细胞坏死、凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的[7]。原发性肝癌病灶的血供多来自门静脉，传统的TACE 疗法往往无法彻底杀死肝癌细胞，术后易复发。化疗药物与碘化油混合物的稳定性较差，易扩散至循环系统而增加全身不良反应，导致传统TACE 疗法的治疗效果和安全性并不尽如人意[8]。

药物洗脱微球是一种新型的栓塞剂和化疗药物载体，由聚乙烯醇材料制成，具有良好的生物相容性和高度的血管顺应性，且由于其不可降解，具有永久、完全性栓塞效果，可减少TACE 次数[9]。目前，载药微球TACE 在子宫平滑肌瘤、神经系统肿瘤、原发性肝癌等疾病的治疗中应用广泛[10]。曹国洪[11]等研究发现，CalliSpheres 载药微球TACE 可有效控制肝癌的进展，不良反应风险小。李红等[12]研究显示，CalliSpheres 载药微球联合TACE 治疗肝癌的疗效优于传统TACE。Nakano 等[13]研究发现，肿瘤体积大、与肝表面接触、DSA 上残留的供血血管是肝癌DEB-TACE术后局部复发的重要危险因素。

本研究发现，研究组患者的客观缓解率为89.80%，高于对照组患者的71.43%，差异有统计学意义（P﹤0.05），与已有研究结论基本一致，表明载药微球TACE 对肿瘤病情的控制优于传统TACE。这是由于药物洗脱微球不仅可直接栓塞肿瘤的供血动脉，使肿瘤组织缺血性坏死，同时可负载化疗药物，发挥缓释药物的作用。载药微球TACE 可使化疗药物集聚于病灶、维持局部较高的药物浓度，从而更好地发挥抗肿瘤作用。

肿瘤的生长依赖新生血管生成，而新生血管受VEGF、bEGF 等血管形成因子的影响。VEGF 是一种促血管生长因子，对内皮细胞具有较高的特异性，在生理性和病理性血管形成过程中发挥关键作用[14]。bFGF 与VEGF 具有一定的同源性，也是促血管生长因子和细胞的促有丝分裂剂，在肿瘤间质血管新生、侵袭过程中发挥重要作用[15]。本研究发现结果显示，治疗后，研究组患者血清VEGF、bEGF 水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。表明载药微球TACE 可抑制介入术后血清VEGF、bEGF 的异常升高。这是由于TACE治疗在发挥抑制肿瘤作用的同时也会造成肿瘤组织局部缺血缺氧，导致氧诱导因子1 大量合成，刺激肿瘤细胞分泌大量的VEGF、bFGF，促进新生血管形成而引起复发和肝内转移[16]。而载药微球TACE 可使肿瘤细胞坏死更加彻底，阻止VEGF、bFGF 的合成。

本研究发现，治疗后，两组患者血清TB、ALT、AST、γ-GT、ALP 水平均较治疗前升高，ALB 较治疗前下降，但上述各指标治疗后组间无明显差异，提示载药微球TACE 与传统TACE 治疗后均可引起肝功能损伤，DEB-TACE 并不会加重肝损伤程度。本研究结果显示，两组患者栓塞后综合征、腹腔积液、恶心呕吐、乏力的发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。提示载药微球TACE 治疗原发性肝癌并不会增加不良反应发生风险。

TACE 是目前临床治疗原发性肝癌的重要手段，传统的TACE 由于栓塞剂性质的问题，易发生复发、全身不良反应等问题。载药微球TACE 采用药物洗脱微球作为栓塞剂和化疗药物的载体，结果发现，其治疗原发性肝癌的效果优于传统的TACE。本研究结果发现，载药微球TACE 治疗原发性肝癌并不会增加肝损伤及不良反应发生风险，可通过抑制血清VEGF、bEGF 的异常升高而提高抑制肿瘤生长的效果。

综上所述，载药微球TACE 治疗原发性肝癌的效果优于传统的TACE 方式，对明显改善患者的血清VEGF、bEGF 水平。