基于数据挖掘分析膝骨关节炎外用方用药规律

邓依兰，刘晓蒙，娄媛媛，周 帅，薛明新*

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京210029）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis， KOA）是因膝关节软骨退行性改变引起的以关节软骨破坏、 骨质增生、关节间隙狭窄等病理改变为主的骨性疾病[1]。临床表现以膝关节的疼痛肿胀伴屈伸障碍为主，严重影响患者生活质量。 有研究者预测至2020 年骨性关节炎（osteoarthritis， OA）将成为引起人类致残的4 大疾病之一[2]，OA 主要影响膝关节、髋关节、手关节面和脚关节，但膝关节OA 占OA 总负担的83%。因此，寻求有效治疗KOA 的方法仍是当前临床面临的重要问题。目前，KOA 的临床治疗已从药物、手术治疗逐渐过渡到药物协同针灸、推拿、功能锻炼、中药内服外用等综合治疗阶段，其中中药外用因简便且疗效可靠，广泛应用于临床。 研究显示，中药外用治疗KOA 可改善临床症状，有助于提高患者的生活质量，减少致残率，应用前景良好，已逐渐成为治疗本病的优选方式[3]。 鉴于此，本文采用数据挖掘技术，从中药类别、性味归经、中药剂量等方面对中药外用治疗KOA 进行频数、聚类、关联分析，以期为临床中药外用治疗KOA 提供思路。

1 方法

1.1 文献检索方法

通过计算机检索，以“膝骨性关节炎”“膝骨关节炎”“膝关节骨性关节炎”“中药熏洗”“中药熏蒸”“中药外用”等为主题词检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据学术论文总库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM），对各数据库建库至2019 年12 月9 日发表的中药外用治疗KOA 的相关文献进行检索。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：（1）文献类型：所有研究均为中药外用治疗KOA 的临床研究报道，有明确的KOA 诊断标准；（2）治疗方法：对照组不包括中药外用，治疗组以中药外用为主或结合其他治疗（针灸、推拿、西药等）；（3）研究类型：临床随机对照试验（RCT），采用随机分组，即认为临床RCT。

排除标准：（1）不符合KOA 诊断标准的其他疾病的文献；（2）相同内容发表在不同期刊或更改名称后重复发表的文献，仅纳入其中最早发表的1 篇；（3）中药处方没有具体剂量的文献；（4）实验研究类，会议论文，个案、验案报道类，综述类，护理类文献；（5）未能获得全文的文献。

1.3 文献筛选

两位独立评价者依据文献的纳入、排除标准分别对文献进行初筛、全文阅读、文献核实、提取资料、交叉核对，对有分歧而难以确定其是否纳入的通过讨论，必要时或由第3 位评价者决定是否纳入。

1.4 检索结果

共纳入符合标准的临床RCT 文章155 篇，主要涉及7 个干预措施，包括单纯使用中药外用28 篇，联合玻璃酸钠36 篇，联合针灸16 篇，联合关节镜18 篇，联合药物内服19 篇，联合推拿手法或功能锻炼19 篇，联合臭氧2 篇，其余17 篇。文献检索纳入流程见图1。

图1 文献检索纳入流程图

1.5 数据预处理

将155 张外用方所涉及中药153 味，用药频次2 007 次及其剂量准确录入Excel 2007，建立中药及剂量数据库，参照2015 年版《中华人民共和国药典》[4]和《中药学（全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材）》[5]：（1）统一中药名称，如：玄胡、元胡、延胡索统称为延胡索，银花藤、忍冬藤统称为忍冬藤；（2）药物炮制前后无较大差异的统计为一种药物，如酒当归、当归统一为当归，反之分开统计，如生川乌与制川乌。 纵坐标对方名进行编码（如方1、方2），横坐标为中药名称，以二分类变量的形式录入中药信息，即中药出现一次则在相应单元格录入“1”，未出现录入“0”，录入过程由双人进行交叉核对，以确保信息准确无误。

1.6 统计学方法

使用SPSS 21.0 对所建立的数据库进行频次、频数统计，并选用系统聚类，以欧式平方距离作为度量和聚类方法，数据结果由树状图展示。 使用IBM SPSS Modeler 14.1 中的Apriori 算法对高频药物进行关联规则分析。 Apriori 算法将关联规则指标中的支持度、置信度、提升度作为参考标准，将置信度和提升度作为评判标准，其中支持度反映该规则的普遍程度；置信度反映规则预测的准确程度；提升度反映后项受到前项的影响程度，当提升度＞1 时，可认为前项对后项是具有正向影响，而提升度越大，规则的相关性越强[6-7]。

2 结果

2.1 用药频次分析

首先统计每首处方的药味，用SPSS 21.0 对药味进行频次统计，结果155 首处方中用药频率在20%以上的见表1。出现频率高于70%的药物有透骨草；位于60%～70%之间的有伸筋草、红花；50%～60%的有当归；40%～50%的有怀牛膝、没药、乳香、威灵仙；30%～40%的有川芎、桂枝、艾叶、海桐皮、独活；20%～30%的有羌活、木瓜、鸡血藤、花椒、生草乌、生川乌、防风。

2.2 药物剂量分析

对表1 药物的剂量进行频率分析，各处方中剂量出现频率最高的是：透骨草30 g，红花15 g，伸筋草30 g，当归15 g，威灵仙30 g，乳香15 g，没药15 g，怀牛膝15 g，独活20 g，海桐皮30 g，艾叶20 g，桂枝10 g，川芎15 g，防风15 g，生川乌10/30 g，生草乌20 g，花椒10 g，鸡血藤30 g，木瓜15 g，羌活20 g。 见表2。

表1 药物频率分析

表2 药物剂量分析

2.3 药物性味归经分析

153 味药的属性中，四气中以性温的药居多，占64.49%；五味中以辛、苦药最多，分别占42.42%，32.18%；归肝、脾、心、肾经的药最多，分别占31.71%、16.69%、14.12%、18.3%。 见表3。

表3 药物性味归经分析

2.4 聚类分析

对表1 中的高频药物进行系统聚类，按下图结果可将20 味中药分为5 个有效聚类群。Ⅰ类：生川乌、生草乌；Ⅱ类：木瓜、羌活、鸡血藤、川芎；Ⅲ类：海桐皮、花椒、艾叶；Ⅳ类：伸筋草、透骨草、红花；Ⅴ：乳香、没药。 见图2。

图2 KOA 外用方树状图

2.5 关联性分析

支持度为10%时能全面展示用药情况；支持度为20%时能清晰显示组方规律；支持度升高到30%时能明确核心药物组合[8]。 设置支持度为20%，置信度为90%，得到常用药物组合19 个：3 个药物的组合13 个，4 个药物组合的6 个，见表4。 设置支持度为30%，置信度为90%，将药物组合按提升度以降序排列，得出4 条核心药物组合，见表5。并进行网络图展示，见图3。

表4 KOA 外用方处方规律（支持度＞20%，置信度＞90%）

表5 KOA 外用方核心组合（支持度＞30%，置信度＞90%）

3 讨论

中医学认为，KOA 属于“痹症”“膝痛”“骨痹”等范畴，相关病名还有“历节病”“白虎病”“鹤膝风”[9]等。 古今医家大多认为KOA 是由于肝肾亏虚，气血不足[10]，以致风寒湿侵袭，气滞血瘀痰凝而发病。KOA不仅是骨病，又是筋病，而其发病与痰有着密切关系[9]，正如《嵩崖尊生全书》云：“膝属脾肝肾，膝痛皆三阴亏损之症”[10]。 根据CNKI 和WanFang Data 的文献统计，目前我国KOA 的临床常用治疗方法依次为：中药、玻璃酸钠、关节镜术、针灸、针刀、关节置换术、推拿按摩、截骨术、关节冲洗、理疗等。 可见中医药仍然是国内治疗KOA 的主要手段[11]。中药外用主要包括薰洗、薰蒸、敷贴、热熨和离子导入等，具有多途径、多环节的特点，且有疗效好，不良反应少等优势。 管咏梅等[12]使用数据挖掘技术对2004 年至2015年中药外用治疗KOA 的文献进行频率、聚类及关联规则分析，得出高频药味及外用处方治则。 在一定程度上弥补了临床所用中药处方复杂的缺陷。 截至目前的有关研究[12-14]，发现文献统计的年限有限，且未能对中药外用的疗效进行限定。本文纳入标准中治疗方法的设定确保了中药外用的有效性，且扩大了文献统计的年限。 另外有关KOA 中药外治的临床文献中，中药剂量范围波动较大，本文运用数据挖掘技术，分析高频药物及其剂量，并挖掘高频药物间的相关性，得出中药外治处方规律，旨在为临床中药外用治疗KOA 提供依据。

频次统计可见，中药外用治疗KOA 以祛风湿药（透骨草、伸筋草、威灵仙）、活血化瘀药（红花、乳香、没药）、解表药（桂枝、防风）、补虚药（当归）等为主，治法以祛风除湿、活血化瘀为主。从性味归经看，性温、味苦辛、归肝脾肾经的药物最多。 这与KOA 的证候特点（痰湿、瘀血）及病机特征（肝肾亏虚，气血不足）相符。 《张氏医通》论述：“膝者筋之府……膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿袭之。 ”[15]肾主骨，肝主筋，肾虚则髓海不充，骨骼失养，肝血不足则诸筋失养；肾为先天之本，肾虚则五脏俱虚，影响至脾则运化失司，痰浊内生，气血生化乏源，终致痰瘀互结，发为本病[16]。 KOA 以肝肾亏虚为发病基础，而筋络瘀滞为病机关键，结合药物剂量、药味频次统计，祛风湿类药味最多，用量最大，其次为活血化瘀类药。故中药外用治疗本病以“祛风除湿，活血化瘀”为主，用药首选祛风湿类、活血化瘀类药物而非补益类药物。 活血化瘀类药物首选红花（106）；其二乳香（67），《日华子本草》：“助筋骨，益血脉[17]，乳香调气活血，抑菌镇痛”；其三没药（63），《医学入门》云：“此药推陈致新，故能破宿血，消肿止痛”[18]。 祛风湿类药物以透骨草（109）、伸筋草（105）、威灵仙（73）、独活（59）、海桐皮（52）、生川乌（38）、生草乌（37）、木瓜（34）使用频率较高。《本草拾遗》：“久患风痹，脚膝疼冷，透骨草活血化瘀，通经透骨[19]”；伸筋草，性味苦、微辛、温，具有祛风除湿、舒筋活络的特点；独活、威灵仙皆入肝肾二经，驱散肝肾之风寒湿邪，独活“专治下焦风湿”；海桐皮、伸筋草、透骨草乃骨科之要药，共奏祛风散寒除湿消肿、舒筋活络之功效；川乌及草乌辛、苦、大热，《本草纲目》云：“主大风顽痹”[20]，搜风胜湿；木瓜味酸性温，《日用本草》：“治脚气上攻，腿膝疼痛……[21]”。 解表类、补虚类药物分别以桂枝（51）、当归（86）为主，《本草汇言》：“桂枝……去肢节间风痛之药也，气味虽不离乎辛热，但体属枝条，仅可发散皮毛肌腠之间，游行臂膝肢节之处[22]”。《本草正》：“当归，故专能补血，又能行血，补中有动，行中有补。 ”[23]当归为血中之圣药，补血养肝又活血止痛。以上高频用药中体现了良多古训，结合临床与经典，中药外用治疗KOA 旨在改善患者的临床症状，缓急止痛。

聚类分析所得5 类药物，大都以祛风湿、活血化瘀类药物为主。Ⅲ类：海桐皮、花椒、艾叶；Ⅳ类：伸筋草、透骨草、红花；Ⅴ：乳香、没药。通过观察发现，其中6 种药物为海桐皮汤组成部分，结合用药剂量分析，海桐皮汤为中药外用治疗KOA 的核心方。 此方始载于《医宗金鉴》：“……瘀聚凝结，肿硬筋胀，……并外洗海桐皮汤。 ”[24]海桐皮、透骨草祛风散寒胜湿止痛，乳香、没药、红花活血化瘀，《本经逢原》：“秦椒，味辛气烈，其温中去痹，除风邪气……[25]”，诸药合用，体现了KOA 以祛风除湿、活血化瘀为治则。Ⅰ类药物生川乌、生草乌，川乌辛热，可散诸风之寒邪，破诸积之冷痛；草乌辛苦大热，力能开顽痹以化痰，搜风毒以胜湿。两药合用共奏祛风胜湿之效。Ⅱ类药物木瓜、羌活、鸡血藤、川芎，木瓜性温，归肝、脾经，《别录》记载：“主湿痹邪气……[26]”；羌活辛苦，性温，《品汇精要》言其“主遍身百节疼痛，肌表八风贼邪，除新旧风湿，……[27]”；鸡血藤活血舒筋，《本草纲目拾遗》言其“活血，暖腰膝，已风瘫[28]”，《现代实用中药》：“为强壮性之补血药，适用于贫血性之神经麻痹症，如肢体及腰膝酸痛，麻木不仁等[29]”；川芎行气开郁，祛风燥湿，活血止痛，《本经》言其“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，……[30]”。Ⅱ类药物集祛风除湿、活血化瘀为一体，体现了KOA 中药外用处方的缩影。关联规则分析结果可看出，当支持度＞30%，置信度＞90%时，得出4 条核心药物组合，所有规则的提升度均＞1，故视为有效规则。所使用的中药均以祛风湿药、活血化瘀类药相配伍，与KOA 的治则相契合。

综上所述，本研究采用数据挖掘方法，分析了中药外用临床治疗KOA 的用药规律和常用中药的剂量，为中医药治疗KOA 的用药规律提供了新的研究思路。 但是由于纳入的文献数量有限，且质量评价标准不一，单纯从数据挖掘角度分析还存在一定的不足。 因此，还需大量临床实验验证研究，进一步深入挖掘中药外用治疗KOA 的用药规律，并阐述其作用机制。