一种消毒喷膜剂的制备工艺研究*

鞠 博 ，唐 华 ，唐 倩 ，张 雪 △，兰作平 ，谈利红

（1.国家卫生健康委能力建设和继续教育中心，北京 100044； 2.重庆市食品药品检验检测研究院，重庆401121； 3.重庆医药高等专科学校，重庆 401331； 4.重庆市药物制剂工程技术研究中心，重庆 401331）

中药治疗烧烫伤的作用机制，与促进组织生长因子分泌及释放、减轻炎性反应、调控胶原的合成及代谢、促进上皮细胞增殖、清除氧自由基、调节纤维结合蛋白及创面微量元素功能等［1-3］相关。在烧伤治疗中，存在创面疼痛、进行性坏死、易感染、瘢痕愈合等难题，开发新型、高效的烧伤药物是亟待解决的问题。本研究中，以紫草［4］340、灰毡毛忍冬［4］30、花椒［4］159、冰片［4］146、响铃草，以及国家标准《酚类消毒剂卫生要求》（GB27947-2011）中收载的对氯间二甲苯酚，与聚乙烯吡咯烷酮等成膜材料进行配伍，制成喷膜剂，为中药在治疗烧烫伤的临床应用及开发提供参考。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

TYHD-600型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司，功率为 100 W，频率为 20／40 kHz）；HH-6D 型数显恒温水浴锅（江苏凯航仪器有限公司）；JV711-DS-673型称量秤（北京中西远大科技有限公司，量程为3 kg／1 g，1 ／3 000 双量程）；Ti-S 型倒置荧光显微镜（日本尼康公司）；DZF-6020型真空干燥箱（上海今友试验设备有限公司）；HY3585型喷雾瓶（广州禄裕包装制品有限公司）；其他试验装置如量筒、烧杯等均为实验室常用设备。

1.2 试药

紫草（亳州市淞源堂药业有限公司，批号为308）；灰毡毛忍冬（安康康元医药科技有限公司，批号为30070）；响铃草（保定仙德中药销售有限公司，批号为0241）；花椒（汉源县康源调味食品厂）；冰片（源叶生物公司，CAS号为464437）；对氯间二甲苯酚（福建佑齐易医药贸易有限公司，CAS号为88040）；羟丙甲纤维素（HPMC，武汉润兴源科技有限公司，批号为HPMC400）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30，常州市海拓实验仪器有限公司，CAS号为9003398）；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 药材提取

根据前期试验基础，对相关药材进行提取，得相应紫草提取液、灰毡毛忍冬提取液、响铃草提取液，过滤，滤液和花椒挥发油作为喷膜剂的组成部分，备用。

2.2 喷膜剂制备

采用95%乙醇溶解对氯间二甲苯酚和冰片，混合，将混合液与紫草、灰毡毛忍冬、响铃草药物滤液和花椒挥发油搅拌均匀，静置24 h，滤过，离心分离，收集滤液，调整至1 000 mL（乙醇体积分数为40% ～45%），混合，将PVP-K30和HPMC在搅拌下加入，制成喷膜剂，进一步进行成膜性测试。

2.3 成膜材料选择

PVP-K30体积分数筛选：将可变因素进行控制，将 HPMC体积分数设为 0.5%，乙醇体积分数设为43%，PVP-K30体积分数分别设为3%，4%，5%，6%，7%，8%，以喷膜剂喷出状态、流失性、成膜时间为评价指标，筛选PVP-K30的较佳体积分数。结果见表1。可见，PVP-K30的体积分数为6%时，成膜时间为4 min 20 s，喷膜剂以雾状喷出，相对效果较好；PVP-K30的体积分数分别为5%和7%时，流失性也小，成膜时间分别为5 min 13 s和4 min 47 s，呈雾状喷出，效果也较好，表明PVP-K30体积分数选择范围为5% ～7%。

表1 不同体积分数PVP-K30、HPMC、乙醇对喷膜剂喷出状态、流失性及成膜时间的影响

HPMC体积分数筛选：对可变因素进行控制，将PVP-K30的体积分数设为6%，乙醇的体积分数设为43%，HPMC的体积分数分别设为 0.1%，0.2%，0.3% ，0.4% ，0.5% ，0.6% ，以喷膜剂喷出状态、流失性、成膜时间为评价指标，筛选HPMC的较佳体积分数。结果见表1。可见，HPMC的体积分数为0.3%时，成膜时间为4 min 12 s，喷膜剂以雾状喷出，相对效果较好；HPMC的体积分数分别为0.2%和0.4%时，流失性也小，成膜时间分别为4 min 23 s和4 min 58 s，也呈雾状喷出，效果也较好，表明HPMC体积分数选择范围为0.2% ～0.4%。

乙醇体积分数筛选：对可变因素进行控制，将PVP-K30的体积分数设为6%，HPMC的体积分数设为0.3%，乙醇的体积分数分别设为40%，41%，42%，43%，44%，45%，以喷膜剂喷出状态、流失性、成膜时间为评价指标，筛选乙醇的较佳体积分数。结果见表1。可见，乙醇的体积分数为42%时，成膜时间为4 min 18 s，喷膜剂以雾状喷出，效果相对较好；乙醇的体积分数分别为43%和44%时，流失性也小，成膜时间分别为4 min 37 s和5 min 3 s，呈雾状喷出，效果也较好，表明乙醇体积分数选择范围为42%～44%。

2.4 喷膜剂制备工艺的正交试验

试验设计：在单因素试验基础上，考察影响较大的PVP-K30体积分数（因素A）、HPMC体积分数（因素B）、乙醇体积分数（因素 C）3个因素的水平，选择PVP-K30体积分数分别为5%，6%，7%，HPMC体积分数分别为 0.2% ，0.3% ，0.4% ，乙醇体积分数分别为42%，43%，44%。采用3因素3水平正交试验，对上述3个因素进行优化。详见表2。

表2 正交试验因素水平表（%）

试验结果：采用 Design-Expert 8.0.6软件对试验数据进行回归分析，并以喷出状态、流失性、成膜时间为考察指标，优化喷膜剂的制备工艺。结果见表3和表4。

结果分析：因素A的差异有统计学意义；因素B无差异；因素C有影响，但差异无统计学意义。即影响喷膜剂的因素主次为因素A＞因素C＞因素B。因此，得出最佳制剂组成为6%PVP、0.2%HPMC、42%乙醇。

2.5 质量评价

根据正交试验优化得出的最佳工艺处方制备3批样品（批号分别为CKSF1，CKSF2，CKSF3）进行重复验证试验，考察样品的性状、成膜时间、酸碱度、透气性、吸湿性等，对样品进行质量评价。

性状：本品为无色澄清液体，气味芳香。

酸碱度：参照2015年版《中国药典（一部）》规定pH测定方法［4］，分别测定3批样品（批号分别为 CKSF1，CKSF2，CKSF3）的pH。结果见表5。样品的药液pH的平均值为 5.87，而人体的正常皮肤表面 pH 为 5.0～7.0，pH平均值为5.87，因此药液不会因自己本身的酸碱度导致皮肤刺激。

表3 喷膜剂的正交试验结果

表4 正交试验方差分析结果

表5 3批样品pH测试结果

透气性：要保证皮肤毛孔正常运转，就要保证样品的透气性。参照文献［5］，分别取10 mL试管2个，烘干（标记为1号和2号），分别向2个试管中各加入1.0 g无水Na2SO4，同时称定总质量。将样品喷撒后形成的膜裁剪为适宜大小，对1号试管进行封口，置饱和NaCl溶液中，室温下静置过夜，24 h后取出，除掉封口的药膜，然后进行称量，记录。平行3次，取平均值。以只加无水Na2SO4的2号试管作为空白对照。透气性（%）＝（M2-M1）／（M4-M3）×100%。其中，M1为 1 号试管与无水Na2SO4的质量，M2为透气24 h后1号试管与无水Na2SO4的质量，M3为2号试管与无水Na2SO4的质量，M4为透气24 h后2号试管与无水Na2SO4的质量。结果见表6。可见，膜的平均透气性为16.65%。

吸湿性：喷膜剂的吸湿有利于膜中药物的释放，因此，要考察药品的吸湿性。取10 mL试管，烘干，称定质量。将样品喷撒后形成的膜裁剪为边长（d）为1 cm的正方形，置试管口，在40℃恒温干燥箱中干燥至恒重，记录其总质量。将其放入饱和NaCl溶液中，室温静置过夜，24 h后取出，称定质量。平行测3组数据，取平均值。吸湿性（% ）＝（M2-M1）／（M1-M）×100% 。其中，M为空试管质量，M1为干燥至恒重的膜与试管的质量，M2为24 h后试管与膜的质量。结果见表7。可见，膜的平均吸湿性为14.98%。

表6 透气性测试结果

表7 吸湿性测试结果

成膜时间：在温度保持在37℃条件下，将3份喷膜剂喷涂在载玻片上（76 mm×26 mm），当药膜不在沾手时停止观察，记录3份喷膜剂喷涂的成膜时间。结果见表8。可见，喷膜剂的平均成膜时间为4 min 18 s。

表8 成膜时间测试结果

3 讨论

目前，对于烧烫伤的治疗，均以西药为主，其在烧烫伤治疗过程中运用广泛，也有一定的疗效，但不良反应明显［1］。磺胺嘧啶银虽有抗菌效果，但长期使用易导致全身并发症（如肾毒性等）［6］。中药对轻、中度烧烫伤都有一定治疗效果，不仅药源丰富、配制简单、价格低廉、疗效显著，同时还有丰富的剂型［7］，如湿润烧伤膏、愈宁舒烧烫伤膏等，但存在炎性反应、伤口细菌滋生、患处疼痛异常等问题。

喷膜剂是结合膜剂与喷雾剂等新型给药剂型优点的一种透皮制剂，以液体形式存在，使用时，喷在伤口表面，在伤口表面快速形成一层透气性良好的药膜，不仅可延长药物在伤口的作用时间，提高药效；同时，还对伤口有抑菌、抗炎及保护作用［8］。吕翠叶等［9］报道，壳聚糖生物膜护伤喷膜剂在促进伤口愈合方面疗效较好。中药喷膜剂的制备方法是采用适当的方法提取及纯化得到主要药效成分，再加入适当的成膜材料及辅料混合制备而成，制备过程较简单，但对于喷膜剂的质量评价无统一标准。因此，为了科学、客观地评价喷膜剂的质量，本研究中从喷膜剂的性状、透气性、吸湿性、pH、成膜时间等方面对其进行综合评价。其中，性状反映喷膜剂的直接外观，透气性反映膜的通透性，吸湿性有利于膜中药物的释放，pH反映对皮肤的损伤，成膜时间反映顺应性，同时也反映膜的完整性、均匀度、有无气泡及柔韧性等。

本研究中建立的消毒喷膜剂的制备方法简便，快速，重复性好。最优的处方为 6%PVP-K30、0.2%HPMC及42%乙醇。性状为无色澄清液体，气味芳香；平均pH为5.87；平均透气性为16.65%；平均吸湿性为14.98%；平均成膜时间为4 min 18 s。此药膜成膜时间短，pH适中，具有一定吸湿性与透气性，可保持药膜的柔韧性与透气性。同时，成膜效果好，膜感官柔软性好，喷射效果稳定，可为药物的释放提供便利。

志谢：本课题的选题及研究过程得到了重庆茵明生物科技有限公司的全力支持，感谢林焱老师的悉心指导。