自身免疫特征的间质性肺炎研究进展

赵书山 王健

间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）的临床特征是肺实质的炎症或纤维化，分为特发性ILD和继发性ILD。对ILD的综合评估包括详细的病史和体格检查、肺功能功检、高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）以及肺活检等。多学科合作有助于区别特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）和具有明确病因的ILD。ILD患者有某些不易察觉的临床特征，这些临床特征提示了潜在的自身免疫过程，但是这些特征不足以诊断为任一种结缔组织病（connective tissue disease，CTD）。这类疾病被称为具有自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）。本文对 IPAF 的研究进展作一综述。

1 概述

系统性自身免疫性疾病如CTD是ILD的常见病因，约占30%[1]。CTD-ILD与IIP尤其是特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的鉴别诊断非常重要，因为CTD-ILD患者的总体预后相对较好，两者的治疗方法也有很大差异[2]。尽管人们为判断IIP患者是否合并CTD付出了很多努力，但在许多情况下，仅能发现患者存在自身免疫的特征，却不能明确CTD的诊断。研究者已经提出了很多相异但又部分重叠的概念和标准来描述这一类疾病，包括未分化CTD（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）相关的 ILD、肺部表现优势CTD或者是自身免疫优势性ILD[3]。每一个术语都有争议，没有任何一个被广泛接受。诊断标准共识的缺乏限制了前瞻性研究的设计和执行。为此欧洲呼吸学会/美国胸科学会工作组提出了“IPAF”的命名[4]。首次尝试统一描述具有自身免疫特征而没有明确诊断CTD的ILD患者。

2 IPAF的诊断标准

IPAF的诊断标准必须满足2个先决条件：患者必须有肺HRCT成像和/或外科肺活检证实的间质性肺炎的证据；排除已知原因引起的间质性肺炎，且不符合CTD的诊断标准。分类标准包含3个项目的内容：临床特征、血清自身抗体和特异性胸部影像学特征或组织病理学特征。要被归类为IPAF，患者必须满足所有的先决条件，且至少有2个项目的表现，每个项目至少有1个特征[5]，见表 1。

3 IPAF的临床特征

目前已有一些符合IPAF诊断标准的ILD患者的回顾性研究。Oldham等[5]从ILD数据库中筛选出422例UTCD-ILD患者，其中144例（34%）符合IPAF诊断标准。IPAF组的平均年龄为63.2岁，其中大多数是女性（52%），有吸烟史（55%）。最常见的临床特征是雷诺现象（27.8%），最常见的血清学特征是ANA阳性（77.6%）。大部分患者HRCT（54.6%）和肺活检（73.5%）表现为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pueumonia，UIP)。IPAF组里26%的患者符合所有3个项目的分类标准。符合IPAF诊断标准患者的预后相对好于IPF，但总体较CTD-ILD差。对HRCT或肺活检中存在UIP进行分层分析，非UIP-IPAF的存活率与CTD-ILD相似，而UIPIPAF的生存率与IPF相似。经过多变量分析，年龄和一氧化碳弥散量与病死率增加有关。在另一项研究中，Chung等[6]发现，蜂窝肺或肺动脉高压的影像学表现与较差的生存率有关。

表1 IPAF的分类诊断项目

Chartrand等[7]分析了56例IPAF患者，平均年龄为55岁，女性为主要患病人群（71%）。雷诺现象（39%）和ANA阳性（48%）分别是最常见的临床和血清学特征。通过HRCT发现，肺部主要表现为NSIP（57%），其次是NSIP合并OP（18%）。56例患者中的36例进行了肺活检，其中 12例（33.3%）表现为 NSIP，8例（22.2%）为UIP，8例（22.2%）为NSIP重叠OP，3例（8.3%）为 OP，2例（5.6%）为弥漫性肺泡损伤，1例（2.8%）为 LIP，1例（2.8%）为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病，未分类1例。肺活检提示NSIP为主要类型。大多数患者（52%）符合所有3个项目的分类标准。有36%的患者存在抗氨基酰tRNA合成酶抗体。

Ahmad等[8]筛选出3年内出院的778例ILD患者，其中有 156例（20.1%）为 IPF，167例（21.5%）为 CTDILD，而57例（7.3%）符合IPAF诊断标准。在IPAF患者，雷诺现象（74%）和ANA阳性（82%）是最常见的临床和血清学特征。HRCT上53%表现为NSIP，而28%表现为UIP。16例IPAF患者接受了肺活检，5例患者（31.3%）为 NSIP，3例（18.8%）为 UIP，2例（12.5%）为 UIP，1例（6.3%）为NSIP重叠OP，1例（6.3%）为LIP。肺活检提示NSIP为主要类型。23%的患者的毛细血管镜检查异常，表明此类患者可能有系统性硬化症的局部表现。

Dai等[9]回顾性分析了177例IPAF患者，并与1 252例不符合IPAF标准的ILD患者进行了比较。IPAF组年龄较轻、无吸烟史及生存率偏低，具有统计学差异，但IPAF组生存率好于IPF组（P＜0.05）。雷诺现象（12.9%），ANA阳性（49.2%）和 HRCT上的 NSIP（61.6%）是最常见的3种特征。8例（4.5%）患者HRCT表现为UIP。多变量分析表明年龄、吸烟史、抗RNP阳性和OP是预后差的预测因素。Yoshimura等[10]发现，IPAF患者相对年轻，女性、无吸烟史和NSIP患者的比例更高。该研究观察了194例慢性纤维化性间质性肺炎患者，其中46例出现急性病情加重。与没有IPAF的患者相比，IPAF患者发生病情急性加重的比例较高。统计学分析显示用力肺活量、吸烟史、高乳酸脱氢酶、符合IPAF诊断均与病情急性加重相关。

综上所述，多项研究证实雷诺现象、ANA阳性和HRCT上的NSIP是IPAF最常见的3种特征。IPAF的表现存在明显的异质性，可能对预后具有指导意义，纤维化表现可能提示预后不良[11]。与IIP类似[12]，具有UIP表现的IPAF患者似乎生存率下降。上述研究均应用了IPAF的诊断标准。每项研究可能会存在推荐偏倚，尽管存在这些局限性，但仍描述了IPAF的重要临床特点。这些研究也提示需要进一步修订IPAF的诊断标准，尤其是在形态学领域。

4 IPAF的治疗

目前有关IPAF治疗的研究仅局限于一些病例分析，需要扩大研究以确定IPAF的最佳治疗策略。与其它类型ILD的治疗相似，肺功能锻炼、氧疗、针对潜在胃食管反流病的处理以及预防感染等措施都是重要的[13]。目前没有随机对照研究支持在IPAF进行免疫抑制治疗，但从CTD-ILD的治疗推测这种治疗可能有效。在一项关于未分类ILD的研究中[14]，静脉注射环磷酰胺改善了患者的肺功能。该研究中的一部分患者符合IPAF诊断标准，提示环磷酰胺可能有效。虽然该研究中的患者并不是UIP，但是也提示非UIP-IPAF患者可能受益于免疫抑制治疗。糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗CTDILD的主要药物，霉酚酸酯可以改善CTD-ILD的肺功能且具有良好的耐受性[15]。McCoy等[16]选取52例IPAF患者，治疗组28例使用霉酚酸酯治疗，中位数治疗时间22个月。与没有使用霉酚酸酯的对照组相比，用力肺活量和一氧化碳弥散量没有差异。但在治疗组，霉酚酸酯治疗后用力肺活量和一氧化碳弥散量均明显下降。尼达尼布是一种具有抗纤维化作用的酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗IPF，研究发现其可以减缓系统性硬化症相关ILD的病情进展[17]。吡非尼酮是另一种用于IPF的抗纤维化药物，目前已用于治疗CTD-ILD[18]。这两个抗纤维化药物已在未分类ILD（包括IPAF）和具有纤维化表现的ILD进行治疗研究[19]。抗纤维化药物对IPF有效，也可能对IPAF有效。

综上所述，当前研究结论提示免疫抑制剂环磷酰胺和霉酚酸酯可能对IPAF有效。而抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮或许是具有肺纤维化表现IPAF患者的重要治疗药物。笔者认为，对IPAF患者的治疗决策必须在评估效益风险比的基础上，由多学科研究决定，同时要兼顾到人群特点、临床和自身免疫特征及影像学表型。治疗方案应基于患者多方面的综合评估。例如，主要表现为肺纤维化的患者可能不会受益于糖皮质激素和/或免疫抑制药物的治疗，因为这类患者类似于IPF。但是，这种治疗可以在某些情况下尝试进行，尤其在非UIP患者，或在肺泡灌洗液或组织学检查提示有炎症活动的情况下[20]。是否联合免疫抑制和抗纤维化药物治疗IPAF需要进一步的研究。

5 IPAF的研究热点

欧洲呼吸学会/美国胸科学会提出了IPAF这一概念来描述有潜在的自身免疫性过程的ILD患者。IPAF与之前的命名（UCTD-ILD、肺部表现优势CTD和自身免疫优势性ILD）存在明显差异。目前IPAF的命名标准也存在很多局限性，例如是否排除了一些重要的特征或者是纳入了一些错误的指标？部分研究者认为一些满足IPAF标准的患者只是具有抗氨基酰tRNA合成酶抗体和系统性硬化症的部分表现，或满足传统UCTD的定义。一些最初被诊断为IPAF的个体有可能会发展成为某种明确的CTD。需要阐明的是工作组并没有提出一个针对IPAF的管理指南，急需对IPAF进行前瞻性研究以获得基于证据的诊疗方案。

诊断标准里排除了抗中性粒细胞胞质抗体以及纳入抗氨基酰tRNA合成酶抗体一直存在争议[21]。虽然有报道部分间质性肺炎患者抗中性粒细胞胞质抗体阳性[22]，但抗中性粒细胞胞质抗体阳性可能反映患者有血管炎或其他血管性疾病，并不包含在IPAF的血清学范围之内，因为这些抗体与血管炎而非CTD-ILD有关。关于是否纳入抗氨基酰tRNA合成酶抗体存在争议，因为这最终要考虑到抗合成酶综合征的诊断。依据目前特发性炎症性肌病的诊断标准[23]，ILD合并抗氨基酰tRNA合成酶抗体这两个特征是不符合诊断的。由于不同学科关于IPAF的观点不同，需要进一步探讨抗合成酶综合征的诊断标准。

有观点认为，与其他ILP不同，UIP不应包括在IPAF的形态学表现中。值得强调的是，UIP的存在并不排除IPAF的诊断[2]。CTD-UIP与IPF相比，生存率有所提高。即使在放射学或组织学上类似的纤维化表现，以自身免疫介导的肺部疾病患者，其生存期相对改善，这突出了病因学在ILD患者的重要性。将特发性疾病合并UIP与具有自身免疫性疾病的UIP患者的临床特征、血清学和/或影像学表现（即UIP-IPAF）进行区分很重要，这不仅对预后有重要意义，也可能会影响治疗决策。

6 小结和展望

IPAF描述了具有自身免疫特征而没有明确CTD诊断的ILD患者。更多的学者认识到IPAF是位于IIP和CTD-ILD之间的临床状态。IPAF提供了统一的术语和标准，从而促进了跨学科的交流和对既往无法定义的ILD类型进行研究。目前IPAF的诊断标准需要进一步修订。IPAF具有明显的异质性，其肺组织病理可能影响预后。临床尚需要前瞻性、随机对照临床试验加强对IPAF的认识。