射频消融与西那卡塞治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进的临床对比

蒋震宇 章依峰 童孟立

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）患者透析治疗最常见和主要的并发症之一。由于各种原因，有相当比例的ESRD患者未能满意控制钙磷代谢紊乱及SHPT，进展为难治性SHPT。过高全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）除会引起骨矿物质代谢异常、神经系统损害等以外，还会加重血管钙化，严重的SHPT与不良的临床预后相关。射频消融和口服西那卡塞均能有效降低iPTH水平，但哪一种方法效果更好尚无定论。本研究通过观察射频消融与口服西那卡塞对并发难治性SHPT的腹膜透析患者钙磷代谢、心血管功能及临床症状的影响，比较两者的疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年1月至2017年12月在浙江中医药大学附属广兴医院腹透中心规律腹膜透析治疗及随访，并诊断为难治性SHPT的患者24例。纳入标准：（1）难治性SHPT，即经过规范的控制高磷饮食、充分透析、磷结合剂及活性维生素D药物治疗仍不能控制的持续高钙或高磷、高iPTH，快速进展的高转运骨病和心血管钙化，通常需要其他方式治疗；（2）患者的iPTH＞800 ng/L，且甲状旁腺B超提示甲状旁腺增生；（3）无介入治疗及西那卡塞治疗的禁忌证。其中12例患者采用口服西那卡塞治疗，为西那卡塞组；另12例患者采用射频消融治疗，为消融组。两组患者性别、年龄、身高、体重、透析龄、相关生化指标及腹透液处方等基本资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准（批件号：2018KY017），患者均签署知情同意书。

1.2 方法 西那卡塞组患者给予西那卡塞治疗，具体方法：盐酸西那卡塞（中国协和发酵麒麟制药有限公司，规格：25mg×10 片，批号：国药准字 H20184099），口服给药，25 mg/d，可根据患者具体情况调整药物剂量，最高不超过75 mg/d。消融组患者行超声引导下射频消融术，具体如下：局部麻醉，在荷兰Philips G4彩色多普勒超声仪（L12-5高频探头）实时监测与引导下，将射频电极（韩国STARmed，18G水循环直型射频电极针，射频工作尖端：5～10 mm）经皮穿刺进入增生的甲状旁腺腺体中心，启动射频消融仪（输出功率：120 W，输入功率：500 VA，工作频率：400 KHz）开始消融，通过移动电极逐个进行射频消融。术前、术中、术后通过高频探头（L9-3）进行超声造影，评估甲状旁腺微循环灌注状况。

表1 两组患者基本资料比较

1.3 观察指标 随访2年，观察并比较两组患者治疗前及治疗 3、6、12、24 个月的 iPTH、血钙、血磷水平、心血管功能、临床症状（皮肤瘙痒、不安腿综合征）改善情况。每隔12个月行心血管超声检查，观察：心脏瓣膜钙化情况、颈动脉内膜中层厚度（intima media-thicknes，IMT）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVIDD）、室间隔厚度（nterventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWD）、射血分数（ejection fraction，EF）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用重复测量数据的方差分析，组内各时间点两两比较采用Bonferroni法；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组内治疗前后比较采用Friedman检验，组内各时间点两两比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后iPTH、血钙、血磷水平的变化与比较 组间比较，治疗前两组患者iPTH、血钙、血磷水平的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；在治疗3、6个月时消融组iPTH、血磷水平均明显低于西那卡塞组（均P＜0.05）；治疗3个月时消融组血钙水平明显低于西那卡塞组（P＜0.05）。组内治疗前后比较，西那卡塞组治疗24个月时iPTH、血磷水平均明显降低（均P＜0.05）；消融组治疗 3、6、12、24 个月 iPTH、血磷水平均明显降低（均 P＜0.05），治疗 3、12、24个月时血钙水平均明显降低（均P＜0.05）；iPTH、血钙、血磷水平在治疗3、6、12、24个月时两组两两比较差异均无统计学差异（均 P ＞0.05），见表 2～4。

2.2 两组患者治疗前后心血管超声检查结果比较 组间比较，两组患者治疗前后心脏瓣膜钙化情况、IMT、LVIDD、IVST、LVPWD、EF比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。组内比较，消融组患者的EF治疗后较治疗前有改善，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.3 两组患者临床症状改善情况比较 两组患者皮肤瘙痒、不安腿综合征发生率治疗前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但在治疗6个月时消融组皮肤瘙痒的发生率明显下降且较西那卡塞组明显为低（P＜0.05）。两组患者治疗前后不安腿综合征发生率的差异均无统计学意义（均 P ＞0.05），见表 6～7。

3 讨论

SHPT患者过高的甲状旁腺激素除会引起骨矿物质代谢异常、神经系统损害等发生外，还会加重血管钙化，严重的SHPT与不良的临床预后相关[1]。临床资料显示高iPTH的患者总病死率及心血管疾病死率明显升高，严重影响患者的生活质量及生存期。心血管疾病死亡占ESRD患者病死率的50%甚则更高[2]。目前，SHPT患者通过低磷饮食，配合使用磷结合剂、活性维生素D，以及充分透析可使多数患者的代谢指标和临床症状控制在理想范围[3]。但由于各种原因，有相当比例的ESRD患者未能满意控制钙磷代谢紊乱及其SHPT[4]，仍有一部分患者进展为难治性SHPT，严重影响生存和生活质量。随着医学技术发展，对于SHPT，除了外科手术，B超引导下射频消融和新型的拟钙剂西那卡塞占据着越来越重要的位置。西那卡塞可以模拟钙作用于人体的组织，通过变构激活钙敏感受体，从而增加细胞内钙，并减少甲状旁腺激素分泌。即使高钙血症时也活化钙敏感受体直接抑制甲状旁腺激素分泌，降低血钙、血磷以及钙磷乘积[5-6]。超声引导下的热消融术是新近发展的一项超声介入技术，具有微创、操作简便、痛苦小、可反复施行、疗效确切等优点。Carrafiello等[7]对1例心肺功能不全、不能耐受手术的难治性SHPT患者行射频消融治疗，随访6个月后，患者血清钙、甲状旁腺激素浓度均降至正常。章建全等[8]对75例SHPT患者行热消融治疗，术后1年，超声影像观察发现53.6%消融区消失，患者膝关节僵直、跟骨疼痛、皮肤瘙痒等症状均明显改善。

表2 两组患者治疗前后iPTH水平比较（ng/L）

表3 两组患者治疗前后血钙水平比较（mmol/L）

表4 两组患者治疗前后血磷水平比较（mmol/L）

表5 两组患者治疗前后心血管超声检查结果比较

表6 两组患者皮肤瘙痒情况比较[例（%）]

表7 两组患者不安腿综合征情况比较[例（%）]

本研究结果显示，超声引导下射频消融及西那卡塞均对腹膜透析患者难治性SHPT有疗效，均能降低iPTH水平。西那卡塞治疗难治性SHPT起效慢，在12个月内难以见到效果，射频消融治疗难治性SHPT起效快，3个月内就起效。有研究指出，西那卡塞在治疗腹膜透析患者难治性SHPT的疗效在并不理想，Bucharles等[9]在回顾性研究中发现3例（11.5%）腹膜透析患者对西那卡塞治疗无效，其iPTH水平从未低于800 pg/ml。本研究中在服用西那卡塞3、6、12个月均未见药物的疗效，血清iPTH、血钙、血磷水平与治疗前无明显的差异，但在服药24个月后，患者iPTH及血磷水平有明显的下降，说明西那卡塞在长疗程治疗难治性SHPT上是有效果的。推测可能与难治性SHPT患者甲状旁腺本身严重增生，尤其是结节性增生，其细胞上的钙敏感受体下调，短期内，西那卡塞难以上调受体表达，故在短期内无法降低iPTH水平。长期治疗后可能因降低甲状旁腺体积大小来降低iPTH水平。有文献报道，长疗程（8年）西那卡塞治疗难治性SPHT患者，西那卡塞呈时间依赖性方式逐渐降低了甲状旁腺的总体积，以及血清中iPTH和磷酸盐的水平[10]。周凌辉等[11]研究也得到相似的结果。西那卡塞具有不错的降钙效果，但本研究中患者在服药24个月中，血钙并无明显变化，分析原因可能有两点，一是本研究纳入的患者均是难治性SPHT，甲状旁腺增生明显，使用低钙透析液，磷结合剂、活性维生素D等治疗均无效。二是本次研究观察时间较长，患者均常规服用活性维生素D，影响血钙。射频消融对治疗难治性SHPT的疗效显著，在射频消融后，患者血清iPTH、血钙、血磷水平明显较治疗前下降，特别是在治疗3个月前，而在3个月后，患者血清iPTH、血钙、血磷水平并没有明显的变化。Peng等[12]对行消融手术后的SPHT患者进行1年的观察，iPTH、血钙和血磷水平均明显降低。与本研究结果相似。

本研究也观察到在心血管功能影响方面，两组患者心脏瓣膜钙化与治疗前比较无明显改变，可能与患者血钙控制在一定水平相关。在EF上，消融组有明显改善，与iPTH明显下降有关，既往文献报道iPTH与心力衰竭严重程度相关[13]。西那卡塞组EF改善不明显，可能是EF改善较iPTH下降滞后，故未观察到明显改善。在临床症状的改善方面，消融组治疗后6个月较西那卡塞组患者在改善皮肤瘙痒症状方面更加明显，两组患者在12个月后皮肤瘙痒发生率无统计学差异，可能与药物西那卡塞也逐渐起到效果有关。

综上所述，超声引导下射频消融与西那卡塞均对腹膜透析患者难治性SHPT有治疗效果。西那卡塞治疗难治性SHPT起效慢，射频消融治疗难治性SHPT起效快，能很快改善症状。故在治疗难治性SPHT方面，射频消融能更快起到效果，短时间能控制iPTH、血钙、血磷水平，减少发生骨矿物质代谢异常、心血管风险。西那卡塞治疗难治性SHPT虽然有效，但是起效慢，iPTH、血钙、血磷水平短时间能无法控制，将增加骨矿物质代谢异常、血管钙化等风险。西那卡塞更加建议早期SHPT使用，防止腹膜透析患者进入难治性SHPT，或射频消融治疗后防止复发。