胰腺肉瘤样癌的诊断与处理(附29例分析)

乔盈盈，许艳，刘南斌，赵泽坤，陈泉宁，施宝民

(同济大学附属同济医院普外科，上海200065)

胰腺间变癌(anaplastic cancers of the pancreas, ACP)是一种较少见的侵袭性导管细胞肿瘤，约占所有胰腺癌的2%～7%[1]。胰腺肉瘤样癌(pancreatic sarcomatoid carcinoma, PSC)则是ACP的一个亚型，十分罕见，目前英文报道最多只包含了11例。为了进一步明确PSC的临床病理特点，以寻找更适合的诊治方法，本文收集了能查到的国内外报道的PSC病例并进行总结分析。

方法与结果

一、方法

以“胰腺肉瘤样癌”、“sarcomatoid carcinoma of the pancreas”和“pancreatic sarcomatoid carcinoma”为关键词检索PubMed、Medline、中国知网、万方等数据库，查找中英文文献，时间自1950年起，截至2020年4月。

二、结果

共搜集文献报道PSC 28例，其中中文文献报道17例，英文文献报道11例，加上本院2年前确诊的1例，共29例[2-25]。

1.一般资料 性别比例：男性21例，女性8例，男女比例为2.6∶1。年龄分布：发病年龄为40～85岁，平均年龄为58.6岁。

2.临床症状 29例病人中，主诉左上腹痛25例(86.3%)，下腹痛1例(3.4%)，黄疸、尿色加深2例(6.9%)，1例(3.4%)体检中发现上腹包块。其中8例(27.6%)有近期体重明显减轻的症状，5例(17.2%)伴食欲不振。主要表现为不同程度的上消化道症状，无特异性症状和体征。

3.影像学表现 29例病人中，CT检查25例次，B超检查12例次，MRI检查4例次，内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查2例次，磁共振胰胆管成像(MRCP)检查1例次。CT检查25例病人中，24例(96.0%)见低密度囊实性肿块，增强扫描呈轻度不均匀强化，CT值动脉期最低，门脉期最高，延迟期包膜最清晰；1例未见明显肿块(图1A、B、C)；B超检查12例病人，均见低回声圆形或不规则囊性包块，彩色多普勒血流显像(CDFI)有条状血流信号(图2A)；MRI检查4例，均示类圆形异常不均匀信号影，T1WI等信号或低信号，T2WI高信号(图2B、C)；ERCP 2例，其中1例检出胰胆管扩张；MRCP 1例，观察到总胆管扩张和远端狭窄。共3例病人明确可见肿块内有液化坏死，7例可见肝内外胆管或胰管扩张。

4.实验室检查 11例未提及，18例有实验室检查结果，其中CA19-9偏高或超高10例(55.5%)，CA125偏高5例(27.8%)，淀粉酶偏高3例(16.7%),1例各指标均无异常。

5.病理检查 肿块普遍较大(平均最大直径11.3 cm)，且波动幅度大(最小2.4 cm，最大20 cm)。胰腺中发病部位：胰头11例次，胰颈2例次，胰体12例次，胰尾16例次，未提及部位1例；以胰尾最多发(55.2%)。发现肿瘤时17例已发生转移，15例发生腹腔内邻近器官转移，1例发生淋巴结转移，1例既有腹腔内邻近器官转移也有淋巴结转移。免疫组化检查中(表1)，细胞角蛋白7(cytokeratin，CK7)阳性率高(90.9%)(图3A)；上皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)检查仅本院1例(图3B)，结果阳性，提示肿瘤浸润性；上皮细胞膜抗原(epithelial cell membrane antigen，EMA)阳性率高(88.9%)，提示多含有低分化腺癌细胞；平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)阴性率高(80.0%)，肉瘤组织多非起源于平滑肌细胞；Vimentin基本检出阳性(94.7%)，只有1例阴性，为肉瘤组织标志物(图3C)；Desmin阴性率100%，提示肿瘤细胞低分化；S-100阴性率和阳性率相当，不具有参考价值；Ki67大于10%者占92.3%，提示肿瘤增殖快，分化差、浸润转移快、预后差。病理切片HE染色可见明显的癌成分和肉瘤成分的移行过渡区域(图4A)。

表1 免疫组化检查结果

6.治疗手段和预后 绝大部分病人(90.0%)首先采用手术治疗，其中半数后续采用化学药物辅助治疗，以胞苷衍生物吉西他滨(Gemcitabine)联合其他相关药物的化疗为主。29例病人中，7例未提及治疗手段，其他22例病人治疗方法及结果：①10例(45.5%)仅手术者，2例预后较好，随访期结束仍存活且生活状况良好；2例无预后记录；余随访期内死亡，平均生存期5.8个月，生存期最短者术后仅存活2个月。②5例(22.7%)术后继续化疗者，2例预后良好，其中1例随访3年未见复发和转移(为目前所有PSC报道中术后存活时间最长者)。③另有4例(18.1%)术后服用中药，预后相对较差，其中3例短期内即发生肝脏转移或死亡。④1例(4.6%)未手术而单纯TOMO螺旋断层放疗，预后较好，随访13个月未见转移和复发。⑤2例(9.1%)未采取特殊治疗，分别在确诊1个月和3个月后死亡。死亡13例，此13例病人随访期内12例存活不到1年，且7例(58.3%)小于3个月。

讨 论

世界范围内首例PSC报道于1961年(未能查到原文)；国内首例报道于1995年。PSC好发于50～90岁病人，50岁以下的病人罕见，本组报道病例平均年龄为58岁；男性病人人数约为女性病人的2倍[26]。因PSC恶性程度高、进展快、侵袭性强，大多数病人在出现上腹部症状或体重急剧下降而就诊时疾病已进展至中晚期，甚至累及周围器官组织或淋巴结，所以预后普遍较差；仅少数病人能在疾病早期经体检等途径偶然发现。

肉瘤样癌的发生可能与上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)有关：将细胞的状态视作线段上的点，中点为干细胞态，两个端点分别为绝对的上皮细胞和间质细胞(图4B)。在特定信号通路激活后，EMT机制可使上皮细胞向线段的另一端趋化，回到干细胞状态，再继续转为间质状态，但并不会到达轴端，因此细胞最终表现出间质细胞的性状，却能够保留部分关键的上皮标志物[27]。癌组织部分细胞经EMT机制转化为肉瘤细胞产生肉瘤样癌，所以可以在肉瘤样组织里检测到间叶性标志物，如Vimentin、Actin、S-100等；同时亦可测得上皮性标志物阳性，如EMA、E-cadherin、CK等[28]。EGFR表达程度检查也有助于诊断肉瘤样癌：随EGFR表达降低，细胞上皮性标志物表达升高——提示EGFR高表达促进EMT。

癌肉瘤与肉瘤样癌相似，二者发病年龄、临床症状、影像表现和预后均非常相似，难以区分，而前者更为罕见。二者本质区别在于组织起源差异：癌肉瘤是肿瘤干细胞分别向癌组织和肉瘤组织分化，是真正意义上的双重肿瘤；而肉瘤样癌为癌成分向肉瘤成分转化，表现似双重肿瘤，实则并非双重肿瘤[29]，一般以病理检查结果鉴别这两种疾病(表2)。根据WHO定义，诊断时若出现异源性肉瘤成分，如骨肉瘤、软骨肉瘤等，则诊断为癌肉瘤；反之，若无，则为肉瘤样癌，其肉瘤样组织多表现为纤维肉瘤[30]。癌肉瘤多发于子宫、食管、肺等器官，一般呈外生性改变，表面坏死或溃疡，如胃部癌肉瘤，可经上消化道内窥镜见息肉样肿块及溃疡[31]。

表2 癌肉瘤与肉瘤样癌区别

在CT影像中，胰腺肉瘤样癌主要呈现以下特征：①多见圆形、椭圆形肿块，稍高或等密度；②常见于胰体尾部，胰尾多不发生萎缩，发生于胰头时可阻塞胰胆管致其扩张；③肿瘤平均体积较大；④增强CT中瘤体中度强化(CT值动脉期最低，门脉期最高，延迟期包膜最清晰)；⑤易侵犯相邻脏器；⑥囊实性肿块，多伴钙化、出血、坏死[26,32]。胰腺CT符合以上特征考虑肉瘤样癌，并采取其他检查手段进一步确诊。胰腺肉瘤样癌确诊比较困难，作出诊断大多需满足以下条件：①原发于胰腺；②肿瘤半数以上有肉瘤样特性；③肉瘤样成分表达上皮性标志物[15]。偶有病例中不符合第三点特征，因此不能以免疫组化结果作为唯一诊断依据，而要通过电镜检查进一步确认，寻找癌和肉瘤的移行部位方可作为“金标准”[33]。

因为PSC极其罕见，没有大样本的研究资料，所以国际上至今还没有一个标准的治疗指南，较受推荐的治疗方法与传统胰腺癌治疗方法相似。考虑到肉瘤样组织对于化疗、放疗均不甚敏感，根治性的外科手术仍是治疗胰腺肉瘤样癌首选方法，身体状况不便行根治手术者可行姑息性手术。主要化疗药物则与治疗胰腺腺癌一样采用吉西他滨，适用于绝大多数病人。值得注意的是，肿瘤息肉样增生牵拉周围黏膜，易使黏膜上皮原位癌扩散，术中需格外强调切缘安全性[30]。肿瘤耐药是限制吉西他滨适应性的一大问题，EMT也在其中发挥了重要作用，经历EMT过程的细胞难以被诱导发生凋亡，导致化疗后的转移[34]。抗病毒药物齐多夫定可抑制相关的信号通路，限制胰腺癌的EMT变化，增强吉西他滨诱导原耐药癌细胞凋亡的能力，二者联合应用对胰腺癌治疗更占优势，目前尚未施用于胰腺肉瘤样癌病人[35]。胡琪璐等[11]对1例早期PSC病人采用较前沿的TOMO螺旋断层放疗技术，使得靶区照射高剂量，正常组织低剂量，放疗效果比较理想，治疗后13个月未发生复发和转移，病人一般情况良好。因胰腺肉瘤样癌患病率非常低，所以此例仍然有借鉴价值。用于逆转EMT的药物研究仍处在起步阶段，而对于PSC靶向治疗的相关研究和应用笔者尚未见报道。