国医大师李济仁治疗痿病虚证用药剂量规律数据挖掘研究

2020-10-14王一苇纪超凡李艳

中国中医药信息杂志 2020年9期

关键词：李老补骨脂黄芪

王一苇，纪超凡，李艳

论著·中医药信息学

国医大师李济仁治疗痿病虚证用药剂量规律数据挖掘研究

王一苇1，纪超凡2，李艳2

1.皖南医学院中西医结合研究中心，安徽芜湖 241002；2.皖南医学院弋矶山医院国医大师李济仁工作室，安徽芜湖 241000

利用数据挖掘技术分析国医大师李济仁治疗痿病虚证的用药剂量规律。收集李济仁治疗痿病虚证84例患者的195份病案临床有效处方，利用Medcase V3.2数据记录挖掘系统进行药物剂量值的数据挖掘与聚类分析。通过195份病案共得到159味药物及相应的414种剂量值，经筛选得到高频药物24味、高频剂量值51种，其中黄芪的单药频次最高（140），当归15 g的剂量值频次最高（86）。关联规则显示，当归15 g是药物关联的核心，与川芎15 g、穿山龙15 g、补骨脂20 g、千年健15 g等药物组成多组核心药对。通过K均值聚类分析并结合临床实际，形成四类具有药物剂量值的聚类方。李济仁治疗痿病虚证以固本培元法为主，以黄芪60 g与当归15 g为核心配伍加减补益药与活血通络药。

李济仁；中药剂量；数据挖掘；痿病

痿病是一类以肢体筋脉弛缓、软弱无力、不能随意运动，或伴有肌肉萎缩的病证[1]，通常包括进行性肌萎缩、重症肌无力、神经源性损害等疾病[2]，目前现代医学对该类疾病尚缺乏有效的治疗手段。李济仁是我国首届国医大师、首批国家名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，年逾耄耋仍坚持临床。李老在数十年的痿病诊疗过程中，擅长用重剂治疗虚性证候，疗效显著。既往针对李老的经验研究侧重于药物的组合与配伍[3]，本研究通过对李老治疗痿病虚性证候的有效处方进行数据挖掘分析，以期从药物剂量方面对其学术思想和临床经验进行总结。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过皖南医学院弋矶山医院门诊病历系统，导出2013年1月－2018年10月病历信息中经由李老诊治的痿病虚证患者数据，共得到84例患者的195份病案。患者年龄15～74岁，平均（37.02±19.03）岁，平均病程5.30年，确诊为运动神经元病46例、进行性肌营养不良25例、慢性格林-巴利综合征11例、脊髓炎2例。

1.2 诊断标准与纳入标准

诊断依据中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）[4]。纳入标准：①病历资料完整；②有明确的中医、西医诊断；③中医辨证为虚证，包括脾胃虚弱证、肝肾亏损证、气虚血瘀证；④结合病案记载、李老评价及随访结果，选取有效病例。

1.3 病案数据库建立与数据规范化

根据纳入的195份病案文字信息建立医案数据库，并筛选出虚证类病案信息进行结构化预处理。依据2015年版《中华人民共和国药典》[5]规范中药名称，未收录的药物依据《中华本草》[6]进行规范，如“五爪金龙”规范为“五叶藤”。

1.4 数据分析

从医案数据库导出已完成规范化的病案数据，输入SPSS19.0软件，进行药物与剂量值的均数、标准差、中位数及频次、频率等统计学分析。将数据输入Medcase V3.2数据记录挖掘系统，通过该系统的数据挖掘模块及数据分析平台、数据可视化表达平台进行剂量值的关联分析、聚类分析及分析结果的可视化[7]。具体步骤：将规范化的痿病医案数据库导入数据记录挖掘拓展系统（medcase record mining expand system，MRMES）的数据分析平台，运用强化FP-Growth算法构建加强关联规则数据挖掘模型，使用Xminer Operation Tool运算工具对研究数据进行挖掘处理和逻辑分析，通过K-means Cluster方法进行剂量值数据的聚类分析，对计量性趋势数据运用Medcase Chart进行解构分析与图形表达。

2 结果

2.1 用药及剂量频次

处方中共使用药物159味、剂量值414种，用药频次2104次，平均每张处方使用药物（12.02±6.73）味。频次排名靠前的药物及其剂量包括当归15 g、千年健15 g、黄芪60 g、穿山龙15 g、巴戟天15 g、川芎15 g等，见表1。出现频次＞20且频率＞10%的中药共24味，包括黄芪、当归、肉苁蓉、补骨脂等（见表2），用药频次共1491次，占总频次的70.86%。

表1 李济仁治疗痿病虚证高频用药及剂量（前20位）

序号药物及剂量/g频次频率/% 序号药物及剂量/g频次频率/% 1当归158644.10 13全蝎63015.38 2千年健155729.23 14活血藤202914.87 3黄芪605226.67 15补骨脂152814.36 4穿山龙154724.10 16肉苁蓉152814.36 5巴戟天154523.08 17土鳖虫102613.33 6川芎154523.08 18水蛭82512.82 7补骨脂203920.00 19鸡血藤202412.31 8五叶藤153819.49 20乌梢蛇152311.79 9全蝎83718.97 21穿山甲62211.28 10白术153618.46 22伸筋草152211.28 11牛膝153517.95 23杜仲152110.77 12黄芪503417.44 24活血藤252110.77

表2 李济仁治疗痿病虚证高频用药（前24位）

序号药物频次频率/% 序号药物频次频率/% 1黄芪14071.79 13乌梢蛇5729.23 2当归10352.82 14牛膝5427.69 3肉苁蓉9347.69 15狗脊5025.64 4补骨脂8744.62 16五叶藤5025.64 5巴戟天8141.54 17穿山甲4422.56 6千年健7840.00 18杜仲4322.05 7活血藤7236.92 19水蛭4322.05 8鸡血藤7236.92 20玉竹4221.54 9全蝎7236.92 21土鳖虫3517.95 10白术6834.87 22垂盆草3015.38 11川芎6030.77 23五味子2914.87 12穿山龙6030.77 24伸筋草2814.36

2.2 高频药物剂量值

结合中医用药的临床实际，平均值和中位数虽能反映剂量值数据的集中趋势，但均有一定局限性，难以反映临床辨证论治所要求的“因证施量”[8]。为进一步探索和总结李老的真实经验，本研究对24味高频药物的剂量值进行频次统计，共得到182种剂量，结果见表3。并根据李老的指导意见进一步剔除临床不常用且频率较低（＜10%）的剂量，得到高频剂量51种，统计高频剂量出现的频次占该用药总频次的百分比，以显示该药物某一剂量在处方中的应用频率，结果见表4。

2.3 关联规则

对剂量值使用强化FP-Growth关联算法进行分析，得到关联规则位点结构图（见图1）。

表3 李济仁治疗痿病虚证高频用药剂量统计

序号药物剂量范围/g平均剂量/（±s，g）剂量中位数/g 1黄芪35～12054.31±17.0260.00 2当归 9～1514.62±1.1715.00 3肉苁蓉 8～2514.17±1.5615.00 4补骨脂10～2516.70±4.0015.00 5巴戟天 8～2013.44±2.3815.00 6千年健 8～2514.95±2.2915.00 7活血藤10～3020.14±4.5220.00 8鸡血藤10～3020.57±5.0820.00 9全蝎 3～8 6.73±1.18 8.00 10白术 8～3018.13±6.4315.00 11川芎10～2014.10±1.7115.00 12穿山龙 5～1014.08±3.2715.00 13乌梢蛇 6～1512.05±3.0412.00 14牛膝 8～2013.48±3.8315.00 15狗脊10～3020.08±6.8520.00 16五叶藤10～2014.22±3.8415.00 17穿山甲 6～10 6.36±1.32 6.00 18杜仲10～2517.26±5.1315.00 19水蛭 4～12 8.15±1.26 8.00 20玉竹 6～1512.82±2.3212.00 21土鳖虫 6～15 9.94±1.2410.00 22垂盆草12～2519.70±6.6015.00 23五味子15～5024.64±8.8125.00 24伸筋草10～3015.07±3.4515.00

表4 李济仁治疗痿病虚证高频用药的高频剂量频率分布

序号药物剂量/g频次频率/% 序号药物剂量/g频次频率/% 1黄芪605237.14 12穿山龙154778.33 503424.29 13乌梢蛇152340.35 353021.43 121933.33 2当归158683.50 14牛膝153564.81 3肉苁蓉152830.11 9 916.67 122021.51 15狗脊251632.00 101516.13 151428.00 201516.13 30 714.00 4补骨脂203944.83 16五叶藤153873.08 152832.18 12 917.31 5巴戟天154555.56 17穿山甲 62250.00 122024.69 81227.27 101012.35 18杜仲152148.84 6千年健155773.08 251125.58 7活血藤202940.28 19水蛭 82558.14 252129.17 6 920.93 151723.61 20玉竹152047.62 8鸡血藤202433.33 121535.71 251926.39 21土鳖虫102674.29 151825.00 22垂盆草151343.33 9全蝎 83751.39 30 723.33 63041.67 23五味子15 827.59 10白术153652.94 30 724.14 301116.18 20 620.69 11川芎154575.00 24伸筋草152278.57 121220.00

注：连线上数字为连线两点关联分析的置信度

在支持度排序居前20位的药物及其剂量（g）组合（见表5）中，当归15分别与川芎15、穿山龙15、补骨脂20、千年健15存在双向关联；当归与黄芪合用时，黄芪常用量为60 g。在置信度排序居前20位的药物及其剂量组合（见表6）中，鸡血藤与大血藤常作为对药出现，二者剂量比例为1∶1，同为15 g或20 g；当归15分别与川芎15、土鳖虫10、大血藤20、补骨脂20、牛膝15、乌梢蛇15存在较强的关联。

2.4 聚类分析

将包含剂量值的药物作为聚类变量，利用K-means Cluster方法分析，得到8个核心剂量值聚类组合。根据李老的临床经验，结合已有的前期研究结果[9]，最终将具有临床意义的聚类结果合并为4类包含剂量值的药物组合，见表7。

表5 李济仁治疗痿病虚证高频用药及其剂量关联规则（支持度前20位）

序号关联规则支持度置信度序号关联规则支持度置信度 1穿山龙15→当归150.306 40.697 4 11黄芪60→当归150.196 50.586 2 2川芎15→当归150.300 60.945 5 12土鳖虫10→当归150.190 80.825 0 3补骨脂20→当归150.289 00.806 5 13水蛭8→全蝎80.190 80.702 1 4千年健15→当归150.265 90.605 3 14巴戟天15→补骨脂200.190 80.578 9 5全蝎6→当归150.237 00.706 9 15巴戟天15→千年健150.190 80.578 9 6全蝎8→当归150.219 70.655 2 16水蛭8→当归150.185 00.680 9 7活血藤20→当归150.213 90.822 2 17鸡血藤20→活血藤200.179 21.000 0 8全蝎6→穿山龙150.208 10.620 7 18活血藤20→鸡血藤200.179 20.688 9 9五叶藤15→穿山龙150.208 10.620 7 19川芎15，穿山龙15→当归150.173 41.000 0 10巴戟天15→当归150.202 30.614 0 20活血藤15→鸡血藤150.173 41.000 0

表6 李济仁治疗痿病虚证高频用药及其剂量关联规则（置信度前20位）

序号关联规则支持度置信度序号关联规则支持度置信度 1鸡血藤20→活血藤200.179 21.000 0 11全蝎6→当归150.237 00.706 9 2川芎15，穿山龙15→当归150.173 41.000 0 12水蛭8→全蝎80.190 80.702 1 3活血藤15→鸡血藤150.173 41.000 0 13穿山龙15→当归150.306 40.697 4 4鸡血藤15→活血藤150.173 40.967 7 14活血藤20→鸡血藤200.179 20.688 9 5川芎15→当归150.300 60.945 5 15水蛭8→当归150.185 00.680 9 6土鳖虫10→当归150.190 80.825 0 16活血藤20→补骨脂200.173 40.666 7 7活血藤20→当归150.213 90.822 2 17全蝎8→当归150.219 70.655 2 8补骨脂20→当归150.289 00.806 5 18全蝎6→穿山龙150.208 10.620 7 9牛膝15→当归150.173 40.750 0 19五叶藤15→穿山龙150.208 10.620 7 10乌梢蛇15→当归150.173 40.750 0 20巴戟天15→当归150.202 30.614 0

表7 李济仁治疗痿病虚证高频用药及其剂量核心聚类组合

类别聚类组合第一类黄芪50，白术15，当归15，补骨脂20，肉苁蓉15，川芎15，大血藤25，鸡血藤25，杜仲15，巴戟天15，牛膝15，千年健15 第二类黄芪50，当归15，山茱萸20，刺五加15，杜仲15，千年健15，狗脊20，牛膝15，五加皮15 第三类黄芪60，白术15，当归15，全蝎8，水蛭8，穿山龙20，乌梢蛇15，土鳖虫10，伸筋草15 第四类黄芪60，白术15，补骨脂15，肉苁蓉12，淫羊藿15，仙茅15，狗脊15，千年健15，五加皮15，垂盆草15，五叶藤20，木瓜15，山药15，薏苡仁20

3 讨论

在2018年5月发布的《第一批罕见病目录》（国卫医发〔2018〕10号）中，肌萎缩侧索硬化、全身型重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓延髓肌萎缩症（肯尼迪病）等均属中医学“痿病”范畴。罕见病的研究面临着诸多困难[10]，而中医学对痿病的治疗有着丰富经验[11]。通过数据挖掘技术可以更好地探索名老中医的临证经验，对其辨治思路与用药规律进行总结和学习[12-13]。本研究根据处方药物及其剂量进行数据挖掘分析，并结合李老的临床经验，得到其治疗痿病虚证的24味高频药物及相应的高频剂量51种，演化出4个核心组合。

痿病的病因病机较为复杂，李老抓住其病机核心在于五脏虚损、元气败伤所致脾虚不能灌溉四肢，气血虚而不能营养百骸。从配伍与功效角度分析，处方以黄芪为君药，其用药频次居诸药之首。李老诊治痿病从虚立论，擅用固本培元法，故以黄芪为组方核心药物。固本培元思想源自新安医家汪机的甘温补气说。汪机认为，诸病根源为营气受损，即人体元气亏损，邪气乘虚而入，百病由生。李老将固本培元思想引入痿病虚证治疗，利用黄芪“不惟补阳亦能补阴，不惟补气亦能补血”的特性[14]，大剂量应用以培补元气。现代药理研究表明，黄芪有效成分黄芪黄酮、黄芪多糖、黄芪甲苷有显著促进神经干细胞增殖的作用[15]。李老处方选用当归为臣药。当归乃“血中圣药”，当归身能调益荣卫、补血和血、充养四肢百骸，当归尾能通脉行血、化瘀生新。《日华子本草》认为当归可“治一切风、一切血，补一切劳，破恶血，养新血”。君臣相伍，针对痿病五脏虚损的根柢，取李东垣当归活血汤之意，使阳生阴长、气血同调，精血充足、四肢得养而力量渐长。李老运用二者在补气养血的同时，还结合黄芪行气与当归活血特性，取补而不滞、以通助补之效。研究表明，黄芪与当归同用，在血液病治疗、免疫细胞调节、抗纤维化中表现出较好的协同作用[16]。

另外，李老伍以千年健、补骨脂、肉苁蓉、巴戟天作为治痿基础药，以达通经络、活气血、补肝肾、调阴阳效果。李老并不拘泥于“独取阳明”，而是辨明脏腑虚实，一方一法，辨证施治。如配伍鸡血藤、大血藤对药以活血养血、祛风止痛、舒筋活络，山茱萸、刺五加健脾补肾，淫羊藿、仙茅温肾助阳，白术、山药、薏苡仁健脾祛湿，五加皮祛风除湿，垂盆草、五叶藤清热祛湿，木瓜舒筋活络等。诸药合用，可补益肾脾之本，开通气血之痹，强筋壮骨，通经止痛。李老主张，痹病与痿病在治疗上存在相同之处，尤其在治疗痿病时不能忽视通经活络的作用[17]。本研究结果显示，李老将黄芪合当归、土鳖虫合当归、活血藤合补骨脂等多组寓通于补、以通助补、补而不滞的药对用于痿病虚证。

李老治疗痿病虚证主张以辨证准确为前提，用药猛，择药专，取重剂以刈病根。中药的剂量在临床治疗中有着关键性作用[18]。《医宗必读》指出“以方宜为辨、禀受为别、老壮为衡、虚实为度”，表明中药的剂量选择需要衡量多方面因素[19]。大剂量用药自古有之，如《伤寒论》之“一两”远远超出《本草纲目》记载的“古之一两，今用一钱”的分量[20]。李老强调，医者在临床用药时必须诊查患者体内邪正盛衰情况，结合药材质量等因素进行考量，视病情需要可加大剂量[21]。根据本研究药物剂量统计结果可以看出，处方中部分药物剂量大于常规剂量。推测李老在治疗痿病虚证时剂量偏大的原因有两点：其一，痿病的病程较长，久病必伤其正，治疗上首先要固本培元，通经活络，只有体内正气回复，方能使药物作用得到发挥；其二，痿病一般呈渐进性发展，其治疗较为棘手，需应用较大剂量才有“重剂起沉疴”之效[22]。

通过组方药物与剂量统计，可以更好地理解李老对痿病虚证的治疗思路。从表4可以看出，每种药物的常用剂量一般为1～3种。李老在临床实际中非常注重辨证用量，尤其是根据疾病不同阶段的证候调整剂量。以组方中最关键的黄芪和当归的剂量为例。李老认为，二者在补阳还五汤中的经典剂量之比为120∶6，在治疗中风后遗症之“偏枯”等气虚血瘀证时是合适的，然而痿病虚证有病程长、五脏虚损的特点，治疗初期应用此药对需防止虚不受补的拒药反应，不宜骤用大剂量黄芪，但剂量过小又难以发挥黄芪补气、行气、扶正的作用，因此将50∶15或60∶15作为二者首次使用的剂量比，而后视病情和患者证候的变化增减黄芪用量，最大可用至120 g，最小也需35 g，如此方能发挥最佳疗效。

李老曾提出，守法、守方、守量是治疗痿病虚证的重要条件。痿病治疗周期较长，患者需长期服药，组方剂量不宜频繁变动。为此，李老为基础方制定了常用剂量，即千年健15 g、补骨脂20 g、肉苁蓉15 g、巴戟天15 g。从表3可以看出，除虫类药剂量较为固定外，基础方的药物剂量标准差均在3 g左右，相对于其他药物的剂量更为稳定。

此外，关联规则与聚类分析显示，大血藤与鸡血藤、川芎与当归、当归与穿山龙、仙茅与淫羊藿等具有双向关联的药物组合多为等量使用。这些是李老习惯使用的相须与相使药对，等量使用可增强二者相同的治疗作用，使其配伍疗效发挥最佳。

综上，李老治疗痿病虚证以固本培元为基本治法，以黄芪和当归为组方核心，以补益药和活血通络药进行配伍加减。具体剂量选择上，强调在辨证准确的前提下，既要敢于用重剂，又要根据不同的治疗时机守方守量，并在长期随诊中针对不同阶段适当调整。本研究对李老治疗痿病虚证的药物及其剂量进行了初步探索，临床实际中，患者体质、服药后反应等内在因素及季节、环境等外部因素均可能对药物的剂量选择有不同程度影响[23]，仍有待进一步深入研究。

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Study on Dosage Rules in Treatment of Atrophy Disease with Deficiency Syndrome by National TCM Master Li Jiren Based on Data Mining

WANG Yiwei1, JI Chaofan2, LI Yan2

To discuss the dosage rules in treatment of atrophy disease by national TCM master Li Jiren based on data mining technology.Totally 195 clinical effective prescriptions prescribed by Li Jiren for treatment 84 cases of atrophy disease with deficiency syndrome were collected for data mining and cluster analysis of drug dosage values by using Medcase V3.2 record mining system.In 195 prescriptions, a total of 159 kinds of medicine and corresponding 414 dosages were obtained. After screening, 24 high-frequency medicines and 51 high-frequency dosages were obtained. Among them, Astragali Radix had the highest frequency of single medicine (140), and Angelicae Sinensis Radix had the highest frequency of dosage 15 g (86). Association rules showed that Angelicae Sinensis Radix 15 g was the core of medicine association, and it consisted of Chuanxiong Rhizoma 15 g, Dioscoreae Nipponicae Rhizoma 15 g, Psoraleae Fructus 20 g, and Homalomenae Rhizoma 15 g. Based on K-means clustering analysis and clinical practice, four types of clustering squares with medicine dosage values were formed.Holding reinforcing the vital essence and strengthening the primordial qi as the principle, the treatment of atrophy disease with deficiency syndrome by Li Jiren uses modified strengthening body resistance and promoting blood circulation medicine with Astragali Radix 60 g and Angelicae Sinensis Radix 15 g as the core.

Li Jiren; TCM dosage; data mining; atrophy disease