吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸对具自身免疫特征的间质性肺炎的疗效及对细胞因子的影响

[摘要] 目的 探究吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗具自身免疫特征的间质性肺炎的临床疗效及其对患者细胞因子的影响。方法 方便选择2016年3月—2019年9月在该院就诊的46例具自身免疫特征的间质性肺炎患者为研究对象，根据治疗方案不同将其分为两组，其中，对照组20例患者采用常规治疗方案，研究组26例患者在常规治疗的基础上加用吡非尼酮治疗，疗程为6个月，比较两组临床疗效及治疗前后血清细胞因子变化水平。结果 研究组临床总有效率92.31%，较对照组的70.00%显著升高，差异有统计学意义（χ2=3.916，P=0.048）。治疗前，两组患者的血清细胞因子IL-4、TNF-α、IFNγ水平比较差异无统计学意义（P>0.05），但经治疗后，研究组患者的血清IL-4水平明显高于对照组，TNF-α、IFNγ水平较对照组显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组患者的临床评分、胸部影像学评分、生理评分均明显低于对照组，差异有统计學意义（P<0.05）。结论 吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗具自身免疫特征的间质性肺炎效果显著，能够有效减轻患者的临床症状，调节相关细胞因子水平，有助于延缓病情进展。

[关键词] 间质性肺炎;自身免疫特征;吡非尼酮;N-乙酰半胱氨酸

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）08（a）-0122-03

Effect of Pirfenidone Combined with N-acetylcysteine on Interstitial Pneumonia with Autoimmune Characteristics and its Effect on Cytokines

LIANG Li-ping

Department of Respiratory Medicine， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen， Guangdong Province， 529030  China

[Abstract] Objective To explore the effect of pirfenidone combined with N-acetylcysteine in the treatment of interstitial pneumonia with autoimmune characteristics and its effect on patients' cytokines. Methods From March 2016 to September 2019， 46 patients with interstitial pneumonia with autoimmune characteristics in the hospital were conveniently selected as research subjects， and they were divided into 2 groups according to different treatment schemes. 20 patients in the control group were treated with conventional treatment schemes. 26 patients in the study group were treated with pirfenidone in addition to conventional treatment. The clinical efficacy and the changes of serum cytokines before and after treatment were compared between the two groups. Results The total clinical effective rate in the study group was 92.31%， which was significantly higher than the control group's 70.00%，the difference was statistically significant （χ2=3.916， P=0.048）. Before treatment，there were no statistically significant difference in serum cytokine IL-4， TNF-α and IFNγ levels between the two groups of patients （P>0.05），but after treatment， the serum IL-4 levels in the study group were significantly higher tha control group，and the levels of TNF-α and IFNγ were significantly lower than control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment，the clinical scores，chest imaging scores and physiological scores of the study group were significantly lower than control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Pirfenidone combined with N-acetylcysteine has a significant effect on the treatment of interstitial pneumonia with autoimmune characteristics， which can effectively reduce the clinical symptoms of patients， regulate the levels of related cytokines and delay the progression.

[Key words] Interstitial pneumonia; Autoimmune characteristics; Pirfenidone; N-acetylcysteine

具自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）是近年才提出的一种疾病名称，其与“肺部优势结缔组织病伴有自身免疫特征的间质性疾病”、“结缔组织病相关间质性肺疾病”等基本类似，病理特点主要为机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎等，临床症状也无特异性，复杂多样，故该病在临床上的诊治难度较大。在治疗方面，除了进行肺移植手术外，最常用的治疗方案是应用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物长期控制病情，但长时间应用免疫抑制剂、糖皮质激素有可能会出现不同程度的不良反应，具有一定的局限性。吡非尼酮是一种新型的抗纤维化药物，目前已有研究证实此药具有抗纤维化、抗炎作用，能够延缓间质性肺炎患者的病情。另有研究发现[1]，N-乙酰半胱氨酸不仅可以稀释粘稠痰液，缓解呼吸困难症状，还具有较好的抗氧化、免疫调节作用，对肺部疾病患者的肺功能有一定的保護作用。该研究方便选择2016年3月—2019年9月该院46例IPAF患者进行对照试验，探讨吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗的临床疗效以及对患者细胞因子的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选择在该院就诊的46例IPAF患者为研究对象，结合临床症状、实验室检查以及影像学检查确诊，并符合IPAF的相关诊断标准，无严重心肝肾脏器疾病，患者对该研究内容知情，自愿参与，签订了同意书;排除入选前1个月内应用过皮质类固醇和免疫抑制剂，或伴有慢阻肺、支气管哮喘、支气管扩张、全身感染性疾病者。根据治疗方案不同将研究对象分为两组，其中，对照组（n=20）有男12例，女8例;年龄42～78岁，平均（55.43±9.18）岁;病程15 d～36个月，平均（13.02±5.47）个月。研究组（n=26）有男16例，女10例;年龄45～79岁，平均（55.19±9.40）岁;病程22 d～30个月，平均（13.67±4.93）个月，两组基线资料对比差异无统计学意义（P>0.05）。该研究获得该院医学伦理委员会审批同意。

1.2  方法

对照组采用常规治疗方案，主要包括：①强的松片（国药准字H33021207，规格5 mg/片）口服，第1个月剂量0.5 mg/（kg·d），第2、3个月减量为0.25 mg/（kg·d），第4～6个月减量为0.1 mg/（kg·d）维持用药。②硫唑嘌呤（批准文号H20170288，规格50 mg/片）口服，起始剂量50 mg/d，1个月根据患者病情以2 mg/（kg·d）维持用药治疗6个月。③N-乙酰半胱氨酸（国药准字H20030732，规格0.2 g/袋）口服， 3袋/次， 3次/d，连续用药6个月。研究组在常规治疗的基础上加用吡非尼酮（国药准字H20133376，规格100 mg/粒）治疗，口服，起始200 mg/次，3次/d，2周后加量至400 mg/次，3次/d，6周后加量至600 mg/次，3次/d，维持治疗6个月。

1.3  观察项目

①对比两组的临床治疗总有效率。疗效评定标准[2]：显效：经治疗后，临床症状及肺部CT异常影像占比较治疗前显著减少，肺功能及患者的活动能力显著提高;好转：经治疗后，患者的症状、肺部CT异常影像均略有减轻，且肺功能、活动能力也略有增强;无效：经治疗后病情无改善，甚至出现恶化。②对比治疗前、治疗后6个月两组血清细胞因子IL-4、TNF-α、IFNγ水平变化情况。③对比治疗前后两组患者临床症状-胸部影像学-生理评分情况。其中，临床症状评分包括咳嗽、咯痰、胸痛、呼吸困难症状的严重程度，0分无症状，2分轻度，4分中度，6分重度，总分为各症状得分之和。胸部影像评分：采用高分辨率CT图像对患者的肺实质炎症浸润程度及范围、蜂窝样肺变化、有无肺动脉高压等进行综合评分，总分20分，分值越高病变程度愈严重。生理评分主要是对患者的动脉血氧分压、一氧化碳弥散量、肺总量进行评分，分值愈高生理状态愈差。

1.4  统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件对研究数据进行统计分析，其中计数资料以频数和百分比（%）表示，进行χ2检验;计量资料以（x±s）表示，进行t检验， P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组临床疗效对比

研究组临床总有效率92.31%，较对照组的70.00%显著升高，差异有统计学意义（χ2=3.916，P=0.048），见表1。

2.2  两组治疗前后细胞因子水平对比

治疗前，两组的血清细胞因子IL-4、TNF-α、IFNγ水平比较差异无统计学意义（P>0.05），但经治疗后，研究组的血清IL-4水平明显高于对照组，TNF-α、IFNγ水平较对照组显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  两组治疗前后临床症状-影像-生理评分对比

治疗前，两组的临床评分、胸部影像学评分、生理评分差异无统计学意义（P>0.05），但经治疗后，研究组上述各项评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3  讨论

在临床上，IPAF患者存有风湿免疫疾病的临床特征，但其不可被诊断结缔组织病相关间质性肺炎，主要是肺纤维化、风湿免疫疾病的交叉区域。对于该病的治疗，临床常用治疗方案是糖皮质激素抗炎、免疫抑制剂调节机体免疫状态，以使机体对疾病产生恰当的应答，控制病情进展，但上述两种药物不良反应较大，治疗效果并不太理想。近年随着临床对IPAF深入研究，有研究发现应用N-乙酰半胱氨酸治疗IPAF效果较好，其属于抗氧化药物的一种，能够有效清除体内氧自由基，阻止炎症物质分泌活性氧，进而增强病变细胞的抗氧化能力，降低细胞受损程度，同时该药还存有抗白细胞积聚的作用，能够显著减轻机体炎症反应[3]。但有学者提出[4]，在应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPAF的同时，可考虑适时试用抗纤维化治疗，以期最大程度的保持肺功能稳定，延缓病情恶化。吡非尼酮是抗纤维化药物的一种新药，其主要作用机理是通过下调血小板源性生长因子、结缔组织生长因子、转化生长因子-β等细胞因子的表达水平，以抑制成纤维细胞增殖分化，阻止Ⅰ型、Ⅲ型胶原分泌生成，进而促使胶原分解而发挥抗纤维化的作用[5]。该研究将吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸应用于IPAF治疗中，结果显示，研究组临床总有效率92.31%较对照组的70.0%显著升高（χ2=3.916，P=0.048），且患者治疗后的临床症状-影像学-生理评分也较对照组有显著的改善，与原庆等[6]研究结果类似，其研究中吡非尼酮组治疗有效率92.68%（38/41），明显高于对照组的75.61%（31/41），差异有统计学意义（χ2=4.479，P=0.034），说明了吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗IPAF是有效的。

此外，有文献报道[7]，机体存有的趋化因子、生长因子、细胞因子等生物活性因子异常表达在IPAF疾病发生、发展过程中可起着促成疾病或加速病情恶化的作用。也有研究报道[8]，Th1/Th2平衡状态在IPAF疾病发展中有着重要的作用，又因IFNγ、TNF-α为Th1细胞分泌的标志性细胞因子，IL-4为Th2细胞的主要细胞因子之一，故机体血清IL-4、TNF-α、IFNγ含量可直接反映出Th1/Th2狀况，故检测IPAF患者血清IL-4、TNF-α、IFNγ含量对于判断疗效或预测患者预后转归具有积极的作用。该研究中，研究组患者治疗后的血清IL-4水平明显高于对照组，TNF-α、IFNγ水平较对照组显著降低，表明了吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗IPAF能够调控机体细胞因子含量，利于改善患者预后。

综上所述，吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗具自身免疫特征的间质性肺炎效果显著，能够有效减轻患者的临床症状，调节相关细胞因子水平，有助于延缓病情进展。

[参考文献]

[1]  杨晓娟，任淑芳.N-乙酰半胱氨酸联合醋酸泼尼松治疗特发性肺间质纤维化的效果及对肺功能的影响[J].临床医学研究与实践，2019，4（15）：31-33.

[2]  高丽，云春梅，孙德俊.结缔组织病相关间质性肺病的诊治策略[J].国际呼吸杂志，2016，36（24）：1898-1901.

[3]  王喜莲.大剂量N-乙酰半胱氨酸对特发性肺间质纤维化患者肺纤维化及氧化应激的影响[J].国际医药卫生导报，2019，25（16）：2783-2786.

[4]  周晓蕾，汤兵祥，于洪涛，等.吡非尼酮治疗特发性肺纤维化2例及文献复习[J].河南医学研究，2018，27（16）：2951-2953.

[5]  孙宇新，黄慧.尼达尼布联合吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的INJOURNEY研究[J].中华结核和呼吸杂志，2018，41（5）：339.

[6]  原庆，刘建，郭丽娅，等.具有自身免疫特征的间质性肺炎患者中西医临床信息分析[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（8）：1106-1108.

[7]  杨锡光，陈卫松，徐继林，等.结缔组织疾病相关性间质性肺疾病186例临床特点分析[J].中华全科医师杂志，2019，18（3）：250-255.

[8]  陈健聪，吴锡平.具有自身免疫特征的间质性肺炎的特点[J].国际呼吸杂志，2018，38（4）：306-310.

（收稿日期：2020-05-09）

[作者简介] 梁丽萍（1980-），女，广东江门人，硕士，副主任医师，研究方向：呼吸内科。