《2020 NTCA/CDC建议：潜伏性结核感染治疗指南》摘译

伍玉琪(WU Yu-qi)，谭彩霞(TAN Cai-xia)，吴安华(WU An-hua)

(中南大学湘雅医院医院感染控制中心，湖南 长沙 410008)(Center for Healthcare-associated Infection Control, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

据估计，全球四分之一的人口(约20亿人)感染过结核分枝杆菌，其中约有1 300万人在美国。大部分人感染后没有症状，被归类为潜伏性结核感染。如果不治疗，5%～10%的潜伏性结核感染会进展为结核病。未经治疗的潜伏性结核感染进展为结核病，约占美国结核病病例的80%。治疗潜伏性结核感染能有效阻止其进展为结核病。

1 方法

2017年12月开始搜集系统文献综述，电子数据库包括MEDLINE、Embase、CINAHL、ClinicalTrials.gov、the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，并检索灰色文献，以评估潜伏性结核感染治疗方案的有效性。检索词包括“latent tuberculosis”“latent TB”“LTBI”“Mycobacterium tuberculosis”“tuberculosis infection”AND“isoniazid”“rifampin”“rifapentine”or“pyrazinamide”。纳入研究设计是随机对照试验，以及结局包括结核病的预防和药物相关性肝毒性的文献。排除研究对象包含怀疑或确诊结核病患者的文献。

使用GRADE方法对证据的总体质量进行评估。根据研究人群：成人、儿童、人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性和HIV阴性，对临床试验中评估的方案进行一对一的比较。如果发现GRADE一对一比较与网络元分析的结果之间存在差异，委员会将GRADE比较列为优先证据。当干预措施的利大于弊时，则提出关于该方案强有力的GRADE建议，证据质量至少中等。当一个方案不能确定其利是否超过弊时，则提出有条件的GRADE建议。

建议草案在2018年12月11日美国消除结核病咨询委员会会议和2019年4月23日的美国国家结核病控制协会(NTCA)会议上公开提出，两次会议均积极接受这些建议，且此后未对这些建议作出实质性修改。

2 推荐方案

推荐的治疗方案包括3种首选和2种替代治疗方案(见表1)，推荐方案适用于对异烟肼和利福平敏感的结核分枝杆菌感染者。

表1 潜伏性结核感染的治疗方案推荐

2.1 首选方案：持续3个月，每周1次异烟肼联合利福喷丁

每周1次异烟肼联合利福喷丁治疗，持续用药3个月，强烈推荐用于成人和年龄>2岁的儿童，包括HIV阳性患者(在药物相互作用允许的情况下)。通过直接观察该方案治疗成人和年龄>2岁的儿童，与每日1次异烟肼，持续9个月的标准治疗方案具有相同的疗效，且毒性未超过标准方案。HIV阴性患者的一项非劣效性研究，3个月的异烟肼联合利福喷丁比9个月的异烟肼肝毒性更低。同时，3个月的短疗程方案有更高的治疗完成率。在HIV阳性者中，异烟肼联合利福喷丁与异烟肼6个月或9个月的效果比较差异无统计学意义。

该方案的潜在缺点包括药物费用比大多数替代方案更昂贵，需要同时服用许多药片，与全身药物反应或流感样综合征有关。应用该方案观察到0.1%的人发生了需要住院治疗的严重事件。全身药物反应通常是自限且温和的，没有死亡病例的报告。

2.2 首选方案：持续4个月，每日1次利福平

每日1次利福平，持续用药4个月，强烈推荐用于HIV阴性的成人和所有年龄段的儿童(没有证据表明HIV阳性者有效)。该方案的有效性在临床上与持续9个月每日1次异烟肼的标准方案相当，且毒性更小。4个月每日1次利福平方案在预防结核病方面的效果不劣于9个月每日1次异烟肼方案，因不良反应而中断治疗的发生率更低，有更低的肝毒性及更高的治疗完成率。

基于利福霉素方案的潜在缺点是许多药物相互作用，包括华法林、口服避孕药、唑类抗真菌药和治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物。利福喷丁具有较少或不太明显的药物相互作用，当利福平由于药物-药物相互作用而被禁用，且异烟肼不能使用时，可以代替利福平。因此，当利福平禁忌时，可以考虑使用每周1次异烟肼联合利福喷丁方案。HIV阳性患者CD4+淋巴细胞计数降低，患无症状和亚临床结核病的风险增加，如果疏忽采用利福平单一疗法，可能导致对利福平耐药。

2.3 首选方案：持续3个月，每日1次异烟肼联合利福平

每日1次异烟肼联合利福平，持续用药3个月，在药物相互作用允许的情况下，有条件推荐用于成人、所有年龄段的儿童以及HIV阳性患者。结核菌素皮肤试验(TST)阳性的HIV阴性成人和儿童接受3个月的每日1次异烟肼联合利福平与接受≥6个月的异烟肼有相似的患结核病风险、肝毒性，以及因不良反应而中断用药。在年龄<15岁的儿童中，3个月的每日1次异烟肼联合利福平与6个月或更长疗程的异烟肼显示一样有效，因为直接比较发现两者患结核病情况差异无统计学意义，因肝毒性以及因不良反应需要停止治疗情况也无差异。在HIV阳性患者中，无论TST阳性、阴性，还是无反应，接受3个月的每日1次异烟肼联合利福平治疗的患者与接受≥6个月异烟肼治疗的患者相比，结核病发病率无差异。两种药物一起使用可能比单独使用两种药物中的一种有更大的肝毒性风险。

2.4 替代方案：持续6个月或9个月，每日1次异烟肼

每日1次异烟肼，持续用药6个月，强烈推荐用于HIV阴性的成人和所有年龄段的儿童患者，有条件推荐用于HIV阳性的成人和所有年龄段的儿童。每日1次异烟肼，持续用药9个月，有条件推荐用于成人和所有年龄段的儿童患者，包括HIV阴性、阳性患者。异烟肼可降低TST阳性者患结核病的风险，包括HIV阴性的成人和儿童，HIV阳性的成年人，可能还有HIV阳性的儿童。该药物可引起肝毒性，中断治疗与不良反应有关，尽管这些影响在成人中比儿童更常见。

在TST阴性、无反应或未知TST的HIV阳性者中，异烟肼的益处在结核病发病率低的情况下是不确定的。对于上述HIV阳性者而言，异烟肼治疗有可能减少结核病的发病率，增加治疗的不良反应。然而，由于事件太少而产生的广泛置信区间，其影响的可能性仍然不确定。

综合证据，包括TST阳性患者异烟肼治疗的多个持续时间(HIV阴性者3、6、12个月，HIV阳性者6个月)。在患有非活动性结核的HIV阴性患者中(定义为TST阳性、稳定的肺部纤维化病变和未接受治疗者痰培养阴性)，治疗6个月和12个月比治疗3个月更有效，证明异烟肼在治疗潜伏性结核感染高危患者中具优势。根据系统综述的结果，HIV阳性患者6个月的治疗是非常有效的，其他疗程的效果尚不可知。一项回顾分析包含不同的比本报告包含的试验更少，发现9个月的每日1次异烟肼治疗可能比6个月更有效，与12个月相当。然而，没有直接比较9个月的异烟肼与安慰剂、6个月的异烟肼或12个月的异烟肼的临床试验数据。

结核病高发地区的HIV阳性者中，异烟肼是抗逆转录病毒治疗预防结核病的补充。两项随机对照试验表明，异烟肼加抗逆转录病毒疗法比单用异烟肼或抗逆转录病毒疗法更能降低结核病发病率。该方案的潜在缺点包括持续时间长、肝毒性和治疗完成率低(主要是由于前两个因素)。

3 讨论

委员会对潜伏性结核感染治疗的有效性和毒性的临床试验数据进行了系统的文献综述，包括自2018年以来世界卫生组织(WHO)发表的潜伏性结核感染指南。使用GRADE方法评估证据质量。该指南建议是基于干预措施的利弊平衡，证据质量，患者价值观、意愿，以及可行性提出的。优先选择较短的方案，因为其疗效与6～9个月的异烟肼相似，但耐受性好，治疗完成率高，更有效地治疗潜伏性结核感染，将促进结核病的消除。利福平和利福喷丁是不可互换的，应该采取谨慎的措施，以确保患者接受正确的药物治疗。

4 评价

首先，委员会在评估证据时没有包括成本效益，建议的基础是评估方案的有效性和毒性。第二，委员会没有评估关于如何程序化的实施这些方案的证据(如由谁来测试、治疗和管理不良反应)。第三，这些指南侧重于生活在结核病发病率低的国家的潜伏性结核感染患者的治疗方案。这些指南不涉及其他经验性结核病预防策略。最后，对于利福霉素禁忌的患者，包括那些服用与利福霉素有显著药物相互作用的药物的患者，不应使用较短的方案。

5 结论

对于没有药物不耐受或药物相互作用的患者，潜伏性结核感染以利福霉素为基础的短疗程(3～4个月)治疗方案优于较长疗程(6～9个月)异烟肼单药治疗方案。

译自：Sterling TR, Njie G, Zenner D. et al. Guidelines for the treatment of latent tuberculosis infection: recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020[EB/OL].(2020-02-14)[2020-08-02].https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/rr6901a1. htm?s_cid=rr6901a1_w.