翁连解毒汤治疗浊毒内蕴型溃疡性结肠炎的疗效观察

罗成福 刘姝 冯燕 李柳

摘要 目的：探究翁连解毒汤治疗浊毒内蕴型溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）临床疗效及可能的作用机制。方法：选取2016年2月至2018年12月在攀枝花学院附属医院收治的浊毒内蕴型UC患者130例作为研究对象，按照入院先后顺序分为对照组和观察组，每组65例。对照组常规西医治疗，观察组加用翁连解毒汤，观察2组治疗前、完成治疗后T细胞、NK细胞、炎性反应因子、凝血功能、生命质量变化，完成治疗后总结疗效。结果：观察组患者在NK细胞、T淋巴细胞组成、CR、TNF-α、IL-1 β、ESR、内毒素、IL-10、FIB、PLT、APTT改善方面的效果较对照组更优，组间差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者完成治疗后的生命质量量表各维度评分及总评分改善效果优于对照组患者（P<0.05），且临床总有效率和组织病理学疗效率均高于对照组患者（P<0.05）。结论：翁连解毒汤能抑制浊毒内蕴型UC炎性反应，改善高凝状态，提高机体免疫功能，从而提高疗效和生命质量。

关键词 翁连解毒汤;浊毒内蕴型;溃疡性结肠炎;T细胞亚群;自然杀伤细胞;炎性反应因子;凝血功能;炎症性肠病评价量表

Abstract Objective：To explore the therapeutic effects and possible mechanism of Wenglian Jiedu Decoction in treating ulcerative colitis （UC） with turbid toxin intrinsic type.Methods：A total of 130 UC patients with turbid toxin intrinsic type admitted to the Affiliated Hospital of Panzhihua College from February 2016 to December 2018 were selected as the research objects，and were divided into a control group and an observation group，with 65 cases in each group according to the order of admission.The control group was treated with Western medicine and the observation group was supplemented with Wenglian Jiedu Decoction based on the control group.The changes of T cells，NK cells，inflammatory factors，coagulation function，and quality of life were observed before and after treatment in the 2 groups.Results：The improvement of NK cells，T lymphocyte composition，CR，TNF-α，IL-1 β，ESR，endotoxin，IL-10，FIB，PLT，APTT in the observation group were better than those in the control group，and the differences between groups were statistically significant （P<0.05）.The improvement of the quality of life scale dimensional scores and total scores in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05），and the total clinical effective rate and histopathological therapeutic effects rate were significantly higher than that in the control group （P<0.05）.Conclusion：Wenglian Jiedu Decoction can inhibit UC inflammatory reaction of turbid toxin intrinsic type，improve the hypercoagulable state，improve the body′s immune function，and thus improve the quality of life and therapeutic effects.

Keywords Wenglian Jiedu Decoction; Turbid toxin intrinsic type; Ulcerative colitis; T cell subsets; Natural killer cells; Inflammatory factors; Coagulation function; Inflammatory bowel disease evaluation scale

中图分类号：R254.6;R259;R256.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.021

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性非特异性结肠炎症，病变累及结肠黏膜和黏膜下层，范围自直肠、远端结肠开始逆向近端发展，呈连续性分布;临床表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便;其发病机制不明确，可能与感染、免疫异常、遗传、精神因素，等有关;急性发作时机体细胞免疫功能紊乱，外来抗原刺激机体时，被动激活先天固有免疫防御系统，诱导免疫细胞释放出多种细胞因子，引发局部炎性反应和/或免疫反应，介导组织病理性损伤等[1]。目前，在治疗上以选用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等为主，但临床复发率偏高，且长期使用的药物不良反应增加。近年来，中医以其独特理论体系在UC治疗中公开的新课题成果，顯示日益突出的优势。中医学将此病归属为“痢疾”“肠风”范畴，因先天禀赋不足后天脾胃亏虚，寒温不调，饮食无度或不洁，情志不舒或久病耗伤正气，致使脾运不及，水谷精微运化失司，水反为湿，湿滞或凝成浊，或从热化，“有一分脓血就有一分热毒”，致使湿热胶着，久则化浊蕴毒，浊毒痈滞肠间则气血搏结，脂膜血络受损，腐败成脓[2]。其病位在肠，和肝脾肺肾紧密相关。在治疗上则以化浊解毒为治疗原则。本方剂临床研究采用翁连解毒汤治疗浊毒内蕴型UC，取得较好的提高免疫功能和抑制炎性反应疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2018年12月攀枝花学院附属医院收治的浊毒内蕴型UC患者130例作为研究对象，按照入院先后顺序法分为对照组和观察组，每组65例。2组患者年龄、性别、病程、并发症、体质量指数（BMI）、日常生活能力积分（ADL）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会批准实施[伦理审批号：2016年（伦）审第4号]。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《2012年我国炎症性肠病诊断治疗规范共识意见》[3]，患者症状、结肠镜检查、组织活检等均符合UC表现，同时病情分期评估疾病状态，明确临床类型、严重程度、分期和范围。中医诊断标准参考《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见》[4]进行，辨证为痢疾，证型为浊毒内蕴型。主症为腹泻、脓血便、腹痛、里急后重。次症为腹胀肠鸣，少气懒言，食少纳呆，脉沉细或尺脉弱。

1.3 纳入标准 1）年龄30～75岁，性别不限;2）有完整病史资料，经结肠镜明确为UC;3）患者签署知情同意书;4）受试前4周未服用相关药物或进行手术治疗患者;5）符合上述诊断标准。

1.4 排除标准 1）特殊人群，即孕妇、哺乳期、精神病者;2）有严重器质性疾病如失代偿期疾病;3）其他原因引起的溃疡性结肠炎如放射性肠炎、克罗恩病、阿米巴痢疾等;4）有精神障碍言语不能清晰表述者;5）严重心肝、肾损害影响药物代谢者。

1.5 脱落与剔除标准 1）因患者自身原因未能完成研究方案者;2）存在其他可能影响研究结论偏倚者。

1.6 治疗方法 2组患者均予基础治疗如纠正电解质、营养支持等，予柳氮磺吡啶结肠溶胶囊（广东强基药业有限公司，国药准字H20051173）4 g口服，每日3次。观察组在以上基础上加用翁连解毒汤治疗。药物组成有白头翁、大血藤、茯苓、米仁，葛根各15 g，升麻12 g，陈皮、防风、白芍、白术、秦皮、地榆各10 g，黄连8 g，炙甘草5 g。所用中药材均为本院中药房采购。另外随症加减，如便血明显加白及10 g;身热加柴胡、川芎各10 g;里急后重加厚朴、苍术各10 g;腹痛明显加延胡索、延胡索各10 g;久泻滑脱不禁加赤石脂、乌梅各10 g;肢冷加吴茱萸、补骨脂各10 g;久泻脱肛加升麻、黄芪各10 g。以上药物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续服用4周。治疗期间避免辛辣不洁生冷食物，以富含纤维、清淡易消化、少纤维食物为主。

1.7 观察指标及方法 1）观察2组治疗前、完成治疗后外周血T细胞及其亚群、NK变化并比较。空腹抽取静脉血2 mL，乙二胺四乙酸二纳抗凝，用直接免疫荧光标记染色法，采用美国BD公司流式细胞仪检测NK和T淋巴细胞亚群。指标包括NK细胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、T细胞、Th细胞、Ts细胞、Th/Ts。2）观察2组治疗前、完成治疗后炎性反应指标C反应蛋白（CRP）、TNF-α、CRP、IL-6、ESR、内毒素、IL-10变化并比较。空腹抽取静脉血4 mL，离心5 min后以3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测以上指标。3）观察2组治疗前、完成治疗后凝血功能指标变化并比较，空腹抽取静脉血采用贝尔曼库尔特全自动AU680全自动生化分析仪检测FIB、APTT、PLT。4）观察2组治疗前、完成治疗后炎症性肠病评价量表（IBDQ）变化并比较，观察其生命质量情况。指标包括社会功能、情感功能、肠道症状、全身症状和总分，从32个方面进行评价，分数为32～224分，分数越高则生命质量越好。5）治疗完成后进行结肠镜检查，取病变部位进行组织病理学观察。采将组织用多聚甲醛固定液固定24 h后梯度乙醇脱水，固定常规石蜡包埋，4 μm连续切片，HE染色，显微镜下观察[5-7]。

1.8 疗效判定标准 显效为临床症状体征消失，大便次数<2次/d，结肠镜检查基本正常;有效为临床表现有所好转，大便次数2-4次/d，结肠镜检查有所改善;无效为未达到上述标准者[8]。

1.9 统计学方法 将本研究所得数据输入SPSS 22.0统计软件进行统计，计量资料用均数±标准差（±s）进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t檢验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者T细胞及亚群、NK细胞指标比较 完成治疗后2组NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均显著升高，CD8+、T细胞、Th细胞、Ts细胞、Th/Ts较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+均显著高于对照组，余均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者炎性反应指标比较 完成治疗后2组TNF-α、CRP、IL-6、ESR、内毒素较治疗前均显著下降，IL-10较治疗前显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组IL-10显著高于对照组，余显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者生命质量指标比较 完成治疗后2组社会功能、情感功能、肠道症状、全身症状和总分较治疗前均显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者凝血功能指标比较 完成治疗后2组FIB、PLT较治疗前均显著下降，APTT较治疗前显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组APTT显著高于对照组，余显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者疗效比较 完成治疗后观察组显效率、总有效率显著高于对照组（P<0.05）。见表6。

2.6 2组患者病理组织学比较 图1可见肠黏膜欠光滑，镜下可见表面上皮连续，不规则，隐窝分支减少，杯状细胞数量增多，固有膜内可见淋巴细胞、浆细胞局灶性浸润。图2可见结肠黏膜光滑，镜下可见表面上皮完整规则且连续，隐窝长且平直，偶见分支，杯状细胞数量较多，固有膜内可见少量淋巴细胞、浆细胞散在分布。

3 讨论

现代中医专家经过长期临床实践和经验总结，认为UC发病关键是毒损肠络[9]，其发病重点是虚、瘀、毒，脏腑虚损，阴阳失衡，以致湿热、瘀血、积滞等邪气胶结痈滞于肠络，导致肠络受损，气血运行失常，致使营卫运行不通，卫气不和则火毒内生，火毒极化则肠络灼伤，如此形成恶性循環，症状反复发作，故在治疗上以利湿解毒化浊、活血祛瘀。

翁连解毒汤由白头翁汤、葛根芩连汤、四君子汤、痛泻要方4个经典方剂化裁而成，从而达到化浊解毒、凉血止痢、健脾疏肝、祛邪外出功效。方中以白头翁、黄连为君，白头翁清热解毒、凉血止痢;黄连清热燥湿、厚肠止泻，两者配伍能清胃肠湿热和血分热毒。以大血藤、秦皮、地榆为臣药，大血藤清热解毒、活血[10];秦皮清热燥湿、收涩止痢;地榆凉血止血、解毒敛疮。余药物为佐使药，葛根、升麻升脾胃清阳止泻;白芍、防风柔肝和脾，兼以止痛;茯苓、米仁、白术、陈皮行气化痰、燥湿健脾止泻，甘草调和诸药。全方在化浊解毒同时能扶正固本，兼以调肝活血。现代药理学认为，白头翁、黄连能抗炎、抗氧化、抗病原微生物等作用，能杀灭多种肠道致病菌，具有广谱抗菌作用，能影响人体细胞因子，体液免疫和氧自由基，能修复溃疡[11]。葛根、黄芪能促使结肠平滑肌线粒体跨膜电位升高，能修复上皮细胞和线粒体结构，重构和修复结肠黏膜，恢复平滑肌功能[12]。白术、白芍、陈皮、防风等药物能抑制炎性反应细胞聚集、黏附、减少炎性反应对肠黏膜损伤，同时促使免疫调节恢复正常，炎性反应控制，溃疡得到愈合[13]。

IL-6是免疫调节细胞因子，在UC发病机制过程中能通过STAT3信号通路发挥重要作用，活动期UC患者IL-6水平明显高于非活动期UC患者，且和病情严重程度正相关[14]。TNF-α是慢性非特异性炎症性肠病病理进程中关键细胞因子，其能通过启动细胞毒性、凋亡和急性期反应和表达凝血因子、黏附因子等发挥重要作用，其血清水平和UC临床活动相关。CRP主要由活化巨噬细胞分泌急性时相反应蛋白，是机体炎性反应敏感指标，在自身免疫性疾病中其发挥重要角色[15]。

报道称，UC患者肠黏膜微血栓形成，因缺血坏死，甚至会因肠黏膜溃疡形成，加重UC患者结直肠黏膜病变，UC患者纤溶和凝血异常和疾病活动期相关[16]。FIB、APTT、PLT等均是炎性反应活动程度预测指标，其代表血液黏稠程度。结果显示，治疗前UC患者均处于血液高凝状态，微循环障碍，微血栓形成[17]，而治疗后FIB、PLT显著下降，APTT显著升高，这说明该方能改善血液循环，故提高疗效。

结果显示，NK细胞、Th细胞和T细胞亚群逐渐升高，这是因为NK细胞升高，则机体固有免疫功能提高，Ts细胞减少，Th细胞增加，则说明体液细胞免疫力提高。CD4+是辅助性T细胞表面标记物，能促进B细胞产生更多抗体，提高细胞因子分泌，调节细胞免疫活性[18]。CD8+是抑制性T细胞，能抑制细胞免疫和毒性，CD4+/CD8+是反映T细胞功能状态重要指标，而T细胞及其亚群在维持抗炎因子和促炎性反应因子动态平衡中发挥重要作用，其能抑制肠上皮细胞、巨噬细胞分泌致炎因子，抑制单核细胞毒性[19]。

从组织病理学上看，采用翁连解毒汤治疗后UC患者肠黏膜得到修复，这可能是该汤剂能抑制炎性反应，炎性反应细胞因子浸润减轻，阻断细胞损伤[20]，同时促进血液循环，抑制细胞合成释放，同时增加机体免疫力，维持UC患者免疫系统内环境稳定，故临床症状显著改善，患者生命质量得到提升。

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（2019-04-26收稿 责任编辑：苍宁）