大青龙汤对外寒内热证型小儿哮喘疗效及免疫功能的影响

赵桓艺 潘俊辉 陈珠侨

摘要 目的：观察大青龙汤对外寒内热证型小儿哮喘的临床疗效，及对患儿免疫功能的影响。方法：选取2017年11月至2018年11月广州医科大学附属第一医院收治的外寒热内证型小儿哮喘患儿68例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组34例。2组患者均予以常规氧疗、平喘药、抗过敏、抗感染药物及平衡水电解质治疗。观察组患儿再予以大青龙汤加减治疗。比较2组患儿治疗前、后临床症状体征积分、血清免疫功能指标。治疗后评估2组患者临床疗效并比较总有效率。收集2组患儿治疗期间药物不良反应并比较。结果：治疗后观察组患儿较对照组患儿在临床症状积分、免疫功能指标改善及临床总有效率方面均由较大优势（P<0.05），且并未增加患儿药物不良反应率（P>0.05）。结论：大青龙汤可有效提升外寒内热证型小儿哮喘临床疗效，其机制可能为改善了患儿免疫失衡状态，从而促进炎性反应状态的恢复，达到治疗哮喘的目的。

关键词 外寒内热证型小儿哮喘;大青龙汤;血清免疫球总蛋白lgE;白细胞介素-4;肿瘤坏死因子-α;Th17/Treg细胞因子;临床症状及体征;临床疗效;安全性

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Daqinglong Decoction on asthma of children with external cold and internal heat type and its influence on immune function.Methods：A total of 68 children in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University with asthma of cold and heat syndrome type were divided into a control group and a study group according to random number table，with 34 cases in each group.Both groups were given routine oxygen therapy，antiasthmatic，antiallergic，anti infective drugs and balanced water electrolyte treatment.The children in the study group were treated with daqinglong Decoction.Before and after treatment，the scores of clinical symptoms，the indexes of serum immune function were compared between the 2 groups.After treatment，the clinical effects of the 2 groups was evaluated and the total effective rate was compared.Adverse drug reactions were collected and compared between the 2 groups.Results：After treatment.Children in the observation group had a greater advantage in clinical symptom score，immune function index improvement and clinical total effective rate（P<0.05），and did not increase the adverse drug reaction rate of the child patients（P>0.05）.Conclusion：Daqinglong Decoction can effectively improve the clinical effects of asthma in children with external cold and internal heat type，and its mechanism may be to improve the immune imbalance of child patients，so as to promote the recovery of inflammatory state and achieve the purpose of asthma treatment.

Keywords Asthma of Children with External cold and internal heat type; Daqinglong Decoction; Serum immunoglobulin lgE; Th17/Treg cell factor; Tumor necrosis factor-alpha; Th17/Treg cytokines; Clinical symptoms and signs; Clinical efficacy; Safety

中圖分类号：R256.12;R289.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.018

哮喘是小儿最为常见的呼吸道慢性疾病。我国小儿哮喘的发病率呈逐年增长之势。1990年的调查数据显示，我国14岁以下儿童的哮喘累积患病率为1.09%，到2000年上升至1.97%，2010年则为3.02%。小儿哮喘临床症状及体征以咳嗽、喘息、呼吸困难、哮鸣音为主，哮喘反复发作，严重影响患儿的健康成长及心理感受，影响家庭成员生命质量，也给国家医疗体系带来沉重的负担。中医将哮喘归为“哮喘”“喘证”“哮症”和“咳嗽”中医病名范畴。在中医病机研究中，“正气不足、外邪入侵、外寒内热、痰瘀阻滞”为哮喘的主流病机。临床治疗以止咳平喘、清热宣肺、解表散寒为基础，针对患者临床症状侧重点加减治疗。大青龙汤源自张仲景《伤寒论》，后被《医学衷中参西录医述》《医宗金鉴》《古今医统大全》《伤寒论纲目》等多本中医古籍采用并论述，是治疗寒热错综外感疾病的经典方剂。本方案采用大青龙汤加减治疗小儿哮喘，观察其对患儿免疫平衡相关指标的影响，探究其可能的疗效机制，为临床选择此方案治疗提供参考依据。现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月至2018年11月广州医科大学附属第一医院收治的外寒内热证型小儿哮喘患儿68例作为研究对象。按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组34例。对照组患儿中男19例，女15例，平均年龄（6.93±1.72）岁，平均病程（2.28±0.58）年，临床症状及体征平均积分：咳嗽（3.95±0.57）分、喘息（4.23±0.62）分、呼吸困难（3.63±0.52）分、哮鸣音（4.22±0.54）分;观察组患儿中男18例，女16例，平均年龄（6.87±1.70）岁，平均病程（2.31±0.57）年，临床症状及体征平均积分：咳嗽（3.92±0.56）分、喘息（4.19±0.60）分、呼吸困难（3.59±0.50）分、哮鸣音（4.27±0.56）分。2组患儿年龄、性别、病程、症状体征积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。该方案经医院伦理委员会审核批准实施，批件号：2017（伦）审第6号。

1.2 诊断标准 西医诊断标准按照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[3]标准诊断：根据患儿吸道症状（喘息、咳嗽、气促、胸闷，常夜间发作）、体征（哮鸣音），上述症状及体征采用抗哮喘治疗有效，经肺功能检查确诊有可变呼气气流受限，排除其他导致上述症状及体征的疾病。符合西医诊断标准后，由资深中医师参照《中医病症诊断疗效标准》[4]进行诊断并辨证为外寒内热证型。诊断标准：有喷嚏、咳嗽等发作征兆，好夜间发作，呼吸困难，喉间有哮鸣，咯痰不利，情绪烦躁不安;能查明诱因如气候变化、接触过敏物质，可有家族过敏史;听诊心肺有哮鸣音，呼气延长，或闻及湿啰音，心率增快。外寒内热证型：患儿气急喘促或（和）咳嗽或（和）痰鸣为主症;次症：喷嚏、鼻塞流涕;恶寒发热、咯痰粘稠且黄;口渴;大便秘结，尿黄等具备一项主症和一项次症即可为外寒内热证型。

1.3 纳入标准 1）符合西医诊断及中医诊断分型标准者;2）年龄4～14岁;3）入组前1个月未采用其他药物或物理手段治疗;4）病史资料保存完整;5）为轻中度哮喘;6）患儿和（或）家属了解参加此项研究利弊，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）其他疾病导致的类哮喘症状及体征者如肺结核、毛细支气管炎、心源性哮喘等;2）合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者;3）家长不信任中医药者或患儿对方案使用药物过敏者;4）研究者认为不适合纳入者[5]。

1.5 脱落与剔除标准 1）因患儿原因未完成治疗疗程或随访资料收集不完整者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）发生严重不良事件或出现异常生理变化者。

1.6 治疗方法

2组患者均予以常规氧疗、平喘药、抗过敏、抗感染药物及平衡水电解质治疗。采用异丙托溴铵溶液（Laboratoire Unither，法国，国药准字H20150158）250 μg/次及丙酸倍氯米松混悬液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，国药准字H20130214）0.05 mg/次混合进行雾化吸入治疗，每次雾化吸入15 min，3次/d。观察组患儿再予以大青龙汤加减治疗。大青龙汤组方：麻黄、甘草各6 g，桂枝、北杏、大枣各9 g，石膏20 g，生姜15 g。加水煎煮至200 mL，早晚温服。本方案所用中药材由本院中药房提供。2组患儿均连续治疗10 d。

1.7 观察指标

统计2组患儿治疗前、后临床症状体征（咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鸣音）积分、血清lgE、lL-4、TNF-α及Th17/Treg细胞因子（Treg、Th17、Th17/Treg细胞）变化，组内行治疗前后变化比较，组间行治疗后比较。治疗后评估2组患者临床疗效并比较总有效率。收集2组患儿治疗期间药物不良反应并比较。

1.7.1 哮喘临床症状及体征积分标准 患儿治疗前后由同一位资深中医师，参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中对哮喘临床症状及体征分级严重程度标准对患儿的喘息、咳嗽、呼吸困难、哮鸣音进行轻、中、重度分级，并分别赋分2、4、6分。

1.7.2 血清lgE、lL-4、TNF-α检测 2组患儿治疗前后采集外周静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法检测血清中lgE、lL-4、TNF-α水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照试剂盒说明书检测操作。

1.7.3 Th17/Treg细胞因子检测 2组患儿治疗前后采集外周静脉血，离心得上层清液，采用流式细胞仪检测血清中Th17/Treg细胞百分比，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，严格按照试剂盒说明书检测操作。

1.8 疗效判断标准 参照《中医病症诊断疗效标准》制定患儿疗效标准，治愈：患儿治疗后，哮喘临床症状及体征消失。好转：患儿治疗后，临床症状及体征有所减轻，听诊偶闻及哮鸣音。未愈：治疗后不符合上述判断标准者。总有效率=治愈率+好转率。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析并用Graphpad软件进行统计分析作图，计量资料用均数±标准差进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验进行。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿治疗后临床总疗效率比较 治疗10 d后，观察组临床总有效率高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患儿治疗前后哮喘症状及体征积分比较 治疗10 d后2组患儿咳嗽、喘息、呼吸困难、哮鸣音均较治疗前下降，且观察组患儿积分低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患儿治疗前后免疫功能指标比较 对照组患儿治疗前血清lgE、lL-4、TNF-α分别为：（635.46±67.82）IU/mL、（36.54±5.04）pg/mL、（97.11±9.32）ng/L，治疗后分别为：（563.67±57.46）IU/mL、（26.17±3.27）pg/mL、（52.56±5.27）ng/L，研究治疗前血清lgE、lL-4、TNF-α分别为：（635.48±67.84）IU/mL、（36.47±5.06）pg/mL、（96.93±9.34）ng/L，治疗后分别为：（462.34±52.32）IU/mL、（20.32±2.47）pg/mL、（40.89±4.73）ng/L，2组患儿治疗10 d后血清血清lgE、lL-4、TNF-α均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P<0.05）。见图1～3。

2.4 2组患儿治疗前后Th17、Th17/Treg细胞因子比较 对照组患儿治疗前Th17、Treg、Th17/Treg分别为：（4.46±0.82）%、（2.34±0.78）%、（1.92±0.22），治疗后分别为：（2.67±0.46）%、（3.15±0.56）%、（0.85±0.16），研究治疗前Th17、Treg、Th17/Treg分别为：（4.48±0.84）%、（2.36±0.80）%、（1.90±0.24），治疗后分别为：（1.64±0.32）%、（3.82±0.47）%、（0.43±0.12），2组患儿治疗10 d后Th17、Th17/Treg均较治疗前下降，且观察组低于对照组，Treg均较治疗前升高，且研究高于对照组（P<0.05）。见图4～图6。

2.5 2组患儿药物不良反应比较 2组患儿治疗期间均未收集到严重药物不良反应，一般不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

目前临床对哮喘的发病机制尚未完全明确。但免疫系统及气道功能障碍目前已证实与小儿哮喘发病密切相关。虽然我国药物研发及医疗设备的发展呈高速增长之势，临床治疗小儿哮喘的药物及手段也日渐丰富，但小儿由于自控能力差，配合医疗意识差，尤其是疗效较为确切的喷雾制剂的遵医用药依从性差，大大影响了治疗的效果[7-8]。

哮喘病理生理机制复杂，现在较为明确的机制是免疫状态的改变是哮喘发作的病因机制之一[9]。T淋巴细胞介导的细胞免疫被证实在支气管哮喘疾病的发生发展中具有重要的作用[10]。机体内将辅助性T细胞分为Th1和Th2 2种亚型。这2种亚型分别介导不同的细胞因子的分泌，Th1介导IFN-γ细胞因子的分泌，Th2介导IL-4细胞因子的分泌。而IL-4能够诱导IL-8、IL-1及血小板活化因子的分泌和释放，这些细胞因子增强了炎性细胞对气道的浸润作用，导致气道组织受损，气道上的巨噬细胞受到刺激后分泌大量的TNF-α，加重了气道的高反应性，导致哮喘发作[11]。IgE作为常见抗体，正常情况下在血清中含量极少，若其升高则反映机体出现了过敏反应。血清TNF-α、IgE、IL-4水平可在一定程度上反应哮喘的发病状况[12-13]。哮喘的发生还与Th17/Treg失衡关系密切。被临床认为是哮喘的重要发病机制之一。Th17介导IL-17炎性因子的分泌，而IL-17为前炎性反应因子，其在哮喘发作中发挥重要作用。IL-17mRNA表达水平与气道的高反应性呈正比。Treg可介导IL-10的合成与分泌，其具有抑制嗜酸性及嗜碱性粒细胞与肥大细胞致炎作用，若体内Treg细胞数量降低则提示其抑制炎性反应的作用下降。故本方案将Th17/Treg的平衡关系也作為哮喘患儿治疗的指示标志之一[14-15]。

中医药在治疗哮喘方面积累了丰富的理论和实践经验。大青龙汤作为中药方剂在儿科呼吸道疾病临床应用中被较为广泛地应用，方中重用的麻黄为君药，以其发汗解表之功效，祛除患儿外表之寒，石膏清内热除烦躁，倍甘草加生姜、大枣和中气，调营卫[16]。诸药合用，外可解风寒郁闭，内可清热除烦。在古典医籍中大青龙汤应用广泛，获得了丰富的临床应用经验[17]。《尚论篇》认为大青龙汤的解肌兼发汗，取自青龙升而云兴，云兴而雨降之形象，用之可达郁热顿除，烦躁乃解的功效[18]。《伤寒附翼》中评价大青龙汤为“此麻黄汤之剧者，故加味以治之也”[19]。解析其治疗喘病，认为“喘者是寒郁其气，升降不得自如”，治疗以石膏降噪杏仁降气，但虑及石膏性沉大寒，恐内热除但表寒不解，而形成为引贼破家之局面，故引入麻黄增强发表之力，倍甘草和中，加用姜、枣调和营卫，其达到表里双解、风热两除的效果，非大青龙汤之不及也[20]。

本研究采用大青龙汤治疗小儿哮喘，结果显示，较之于单纯采用西药治疗，其在缓解患儿临床症状及体征，提升临床疗效，降低炎性反应及患儿过敏状态，提升Th17/Treg细胞固有平衡方面优势明显，且并未增加药物不良反应，说明大青龙汤治疗小儿哮喘具有一定的优势。

综上所述，大青龙汤可有效提升外寒内热证型小儿哮喘临床疗效，其机制可能为改善了患儿免疫失衡状态，从而促进炎性反应状态的恢复，达到治疗哮喘的目的。

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（2019-05-31收稿 责任编辑：苍宁）