中药保护足细胞肌动蛋白骨架系统减少蛋白尿

王倩 李佳霖 赵婷婷 李平

摘要 足细胞肌动蛋白骨架系统是维持足细胞形态与功能的重要结构，亦是研究足细胞损伤和蛋白尿形成的关键机制。中医中药在保护足细胞、减少蛋白尿的治疗上具有一定的优势。通过文献回顾，我们发现中药可以调节足细胞肌动蛋白骨架及其多种相关蛋白，进而保护足细胞肌动蛋白骨架系统。据此，本文以中药对足细胞肌动蛋白骨架的作用为切入点，分别从瞬时受体电位通道家族、细胞-基质黏附复合物以及Rho GTP酶家族在内的足细胞肌动蛋白骨架相关蛋白展开论述，以期为阐明中药保护足细胞机制的研究提供新思路。

关键词 中药;足细胞;肌动蛋白骨架系统;蛋白尿

Abstract The podocyte actin cytoskeleton system is an crucial structure for maintaining the morphology and function of podocytes，and it is also a key mechanism for studying podocyte injury and proteinuria.Chinese medicine has certain advantages in the treatment of protecting podocytes and reducing proteinuria.Through literature review，we found that Chinese medicine can regulate the podocyte actin cytoskeleton and its various related proteins，thereby protecting the podocyte actin cytoskeleton system.Accordingly，this article starts from the effect of Chinese medicine on the podocyte actin cytoskeleton，and discusses the podocyte actin cytoskeleton related proteins including the transient receptor potential channel family，cell-matrix adhesion complex，and Rho GTP family.In order to provide new ideas to clarify the mechanism of Chinese medicine to protect podocytes.

Keywords Chinese medicine; Podocytes; Actin cytoskeleton system; Proteinuria

中图分类号：R285.6;R256.5;R255.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.005

足细胞是一种具有高度树状分支形态的肾小球上皮细胞，是组成肾小球滤过屏障结构与功能的重要部分。足细胞损伤被认为是预测多种肾脏疾病发生和发展的早期特征及治疗靶标[1]。足细胞特有的肌动蛋白骨架系统是维持其复杂形态和功能的关键[2-3]。包括足突融合、足细胞丢失等足细胞损伤表型均与其肌动蛋白骨架的异常重排以及骨架相关蛋白的异常表达密切相关。越来越多的研究发现，足细胞肌动蛋白骨架系统的任何损伤均可引起蛋白尿和肾小球疾病。稳定足细胞肌动蛋白骨架具有重要的治疗意义[4]。直接靶向足细胞肌动蛋白骨架系统成为近年来研究足细胞损伤机制与治疗的热点[4-5]。目前，用于治疗原发性肾小球疾病的许多免疫抑制剂均被发现具有干预足细胞肌动蛋白骨架失调的作用，诸如糖皮质激素[6]、钙调神经磷酸酶抑制剂[5]及利妥昔单抗[7]等。尽管这些药物疗效显著，碍于其不良反应较多，临床应用尚有一定局限性。

中医理论体系具有悠久的历史。在我国，中药已被广泛应用于多种肾脏疾病的治疗，并具有效果良好、不良反应少的特点。通过回顾有关中药和足细胞损伤的研究，我们发现中药可以调节足细胞肌动蛋白骨架及其多种相关蛋白，进而维持足细胞肌动蛋白骨架系统的完整性和稳定性。这为从足细胞肌动蛋白骨架系统的角度更好地阐明中药治疗肾脏病的机制提供了新的途径。

1 中药对足细胞肌动蛋白骨架重排的影响

足细胞的细胞骨架网络从胞体、主突逐漸延伸向足突，并附着于肾小球基底膜（Glomerular Basement Membrane，GBM），参与肾小球滤过屏障的形成。足突是足细胞的主要功能部位。独特于胞体、主突所富集的微管和中间丝，足突是由处于动态聚合与切断过程的肌动蛋白组成[8]。球形肌动蛋白在多种调节蛋白的作用下有效聚合组成中央肌动蛋白丝和分支网状结构，继而维持足突的复杂形态。细胞-细胞连接蛋白和细胞-基质黏附蛋白具有调控肌动蛋白动力学的作用。裂孔隔膜和黏着斑是调控足细胞肌动蛋白骨架动力学的2个关键“枢纽”，它们所包含的多种蛋白可直接或间接与肌动蛋白应力纤维相连接，以维持稳定的足细胞骨架结构来对抗肾小球过滤产生的拉伸力和剪切力[9]。

当足细胞损伤时，肌动蛋白骨架重排使原本高度有序的应力纤维变得无序、短而分支，形成平坦的肌动蛋白垫，即足突融合。足突融合是足细胞损伤的标志性特征，其被认为是防止足细胞丢失的保护机制，可以暂时增加足细胞对GBM的黏附力[10]。然而，足突融合的广泛形成可导致足细胞结构的异常改变、细胞间裂孔隔膜蛋白的破坏和肾小球滤过屏障的破坏，最终产生蛋白尿[11]。足细胞丢失是肾小球疾病进展的关键特征和重要机制，Wharram等[12]在足细胞丢失的基因工程大鼠模型中发现，超过20%的足细胞丢失即可引起蛋白尿，并随着足细胞从20%～40%的丢失，病情逐渐进展到大量蛋白尿和肾小球硬化。足细胞黏附力下降被认为是足细胞丢失的主要原因[13]。由多种蛋白复合物组成的黏着斑介导足细胞内部细胞骨架网络和外部细胞之间的双向力传递[14]，为足细胞黏附于GBM提供了物理和生物学连接的枢纽作用，影响从细胞迁移到新陈代谢的各种功能[15]。正常情况下的体内足细胞属于静止运动性细胞[16]，但在体内疾病环境下[17]和体外肾毒性物质刺激下的足细胞[18]均可观察到迁移表型的增加。研究指出，细胞前缘的快速振荡反映了细胞骨架的不稳定性[19-20]。而以上改变均指向黏着斑中多种蛋白的活性异常[19]。可见，足细胞丢失与其肌动蛋白骨架的不稳定和黏着斑蛋白的功能异常密切相关。

中药对足细胞肌动蛋白骨架重排具有显著地改善作用。据研究报道，氨基核苷嘌呤霉素可引起足细胞肌动蛋白骨架系统的严重改变，中药复方益气清热膏则可以有效改善氨基核苷嘌呤霉素引起的肌动蛋白骨架重排，其机制可能与下调肌动蛋白骨架相关蛋白有关[21]。在氨基核苷嘌呤霉素诱导的足细胞损伤模型中，温阳活血利水方可以有效改善微丝（肌动蛋白）和中间丝的重构，维持足细胞骨架结构的稳定性[22-23]。经右肾切除加链脲佐菌素注射的糖尿病大鼠可表现出足细胞骨架纤维排列紊乱，伴有细胞结构不清晰、细胞丢失等，并可检测出F-actin mRNA的表达下降。通络益肾方可以有效缓解上述足细胞肌动蛋白骨架重排，且给药干预越早，疗效越显著[24]。总之，中药可以通过改善足细胞肌动蛋白骨架重排有效缓解各种足细胞损伤，且无明显不良反应。

2 中药参与足细胞肌动蛋白骨架相关蛋白的调节

包括足细胞瞬时受体电位通道（Transient Receptor Potential Canonical Channel，TRPC）家族、细胞-基质黏附复合物以及Rho GTP酶家族（Rho Guanosine Triphosphatase，Rho GTPase）在内的足细胞肌动蛋白骨架相关蛋白是时下的研究热点。

2.1 TRPC家族 TRPC家族是非选择性阳离子通道。现已知其中的TRPC1、TRPC3-6均可在足细胞表达，调控其胞内钙离子的浓度[25-27]。随着2005年首次发现Trpc6（TRPC6的基因）功能获得性突变可引起局灶节段性肾小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis，FSGS）以来[28]，TRPC家族在各种肾脏病中的重要性得以日益显现，尤其是TRPC5和TRPC6。研究表明，TRPC5因能够介导Rac1激活和Synaptopodin降解，所以被认为是参与足细胞肌动蛋白骨架改变的枢纽结构[29-30]。TRPC5和TRPC6可分别通过调节Rac1和Rho A对足细胞的肌动蛋白动力学和细胞运动具有相互拮抗的作用，影响应激纤维的改变。然而，此后的研究对TRPC5在足细胞损伤中的价值相继提出了质疑，包括与既往研究相反的TRPC5功能发现[31]以及TRPC5的过表达对足细胞表型没有任何影响[32]。过去的研究认为[30，33]，TRPC6的激活可以活化Rho A，继而引起应激纤维的增加，并抑制了足细胞的运动性，但在Trpc6敲除技术更为完善之后，Farmer等[34]的研究发现Trpc6敲除的足细胞显示出更少的运动性、更强的黏附性和增加的肌动蛋白应激纤维;而经过wt TRPC6重新表达后，上述表型均可得以缓解。总之，TRPC6的功能异常与足细胞肌动蛋白骨架的稳定性具有复杂但密切的关系，其可能通过钙离子依赖性[35]或非依赖性[34]的方式调节足细胞的肌动蛋白骨架重排、细胞黏附和迁移能力。中医药在足细胞TRPC家族部分的研究尚未有深入的报道。

2.2 细胞-基质黏附结构 细胞-基质黏附结构是足细胞肌动蛋白骨架与GBM之间连接的核心结构，是足细胞能够稳定附著于GBM上的关键。细胞-基质黏附结构由整联蛋白和黏着斑两大部分组成。整联蛋白是多种αβ异二聚体细胞黏附受体，而黏着斑是将细胞锚定至细胞外基质的胞质蛋白，包括talins蛋白、整联蛋白连接激酶、黏着斑激酶等[36]。无论是在动物模型还是人类疾病中的研究均证实了整联蛋白和黏着斑在足细胞黏附力下降、足突融合、足细胞脱落等足细胞损伤和蛋白尿形成中的重要性。足细胞α3β1整联蛋白敲除小鼠可表现出严重的足突融合与蛋白尿[37]。可溶性尿激酶受体能够激活足细胞αvβ3整联蛋白，引起足突融合，并导致蛋白尿性肾脏疾病[38-39]。阿霉素引起的足细胞损伤可以引起α6β4整联蛋白、黏着斑激酶和p38MAPK的磷酸化，并出现肌动蛋白骨架的破坏[40]。足细胞特异性敲除Tln1（talin1的基因）小鼠可出现严重的足突融合、蛋白尿以及肾损伤;体外研究还可观察到足细胞黏附力的下降和肌动蛋白骨架重排[41]。随着相关研究的逐渐开展，人们越发意识到细胞-基质黏附结构在足细胞骨架完整性和足细胞损伤中的重要性，亟需更多更深入的探索。尤其是黏着斑中复杂的多种蛋白，是当下研究蛋白尿性肾病公认的治疗靶标[13]。

目前，中药对足细胞细胞-基质黏附结构的研究主要集中于α3β1整联蛋白。在衣霉素诱导的MPC5足细胞损伤研究中，黄芪单药被发现可以通过逆转衣霉素引起的α3β1整联蛋白表达异常，发挥其对足细胞的保护作用，进而减少尿蛋白[42]。KKAy小鼠属于2型糖尿病模型，周静鑫等[43-44]发现，KKAy小鼠的足细胞存在广泛的足突融合、足细胞脱落，α3整联蛋白以及β1整联蛋白的mRNA均存在表达量的明显减少。中药复方芪卫颗粒可以通过上调α3、β1整联蛋白的mRNA，减少DKD小鼠的足细胞损伤。研究报道，在腹腔注射链脲佐菌素制备的糖尿病大鼠模型中也观察到了α3β1整联蛋白mRNA的减少，榛花消肾安胶囊显著增加了α3β1整联蛋白的表达[45-46]。阿霉素诱导的肾炎蛋白尿大鼠模型中，肾炎消白颗粒可以通过下调肾组织α3β1整联蛋白蛋白的表达，同时上调α3/β1整联蛋白的mRNA水平缓解其足细胞损伤[47]。三七总皂苷可通过恢复α3β1整联蛋白蛋白的表达，改善糖尿病大鼠的足细胞丢失，进而减少蛋白尿[48]。黄芪提取物黄芪多糖也可以提高α3β1整联蛋白蛋白的表达，并改善足细胞的黏附力[49]。研究指出，高糖能够通过调节整联蛋白连接激酶信号通路诱导足细胞转分化，而大黄素可阻断该信号通路，防止足细胞转分化，继而减少蛋白尿[50]。中药对talins蛋白的研究尚处于起步阶段，鲜有相关文献报道。我们的研究发现，db/db小鼠存在显著的足细胞talin1蛋白表达缺失、足突融合与严重的蛋白尿等;糖肾方能够有效缓解体内talin1蛋白水平的下降，对体外AGEs诱导的足细胞损伤talin1缺失同样具有保护作用，并维持其肌动蛋白骨架的稳定性。

2.3 Rho GTP酶家族 包括Rho A、Rac1和Cdc42在內的Rho GTP酶家族在足细胞高度表达，并参与调控足细胞的细胞骨架动力学[51]。经与GTP结合后，还可激活下游的Rho相关的卷曲蛋白激酶（Rho-associated Coiled-coil Protein Kinase，ROCK），进一步影响足细胞肌动蛋白骨架的稳定性。Rho A可通过促进足细胞后缘肌动蛋白肌球蛋白的收缩，获得一种与应激纤维形成有关的活性构象。Rac1和Cdc42则分别通过板状脂蛋白和丝状伪足的形成来调控足细胞的运动能力。此外，Cdc42在迁移的细胞中还具有控制其前缘迁移方向的作用[52]。研究表明，Rho A活性的异常增加可导致足细胞运动能力下降[53]、足突融合和蛋白尿[54]。Rac1和Cdc42的过度活化被提示与FSGS密切相关[19]。值得注意的是，Rac1的丢失同样可以引起蛋白尿的恶化[55]，即便部分研究显示Rac1抑制剂治疗蛋白尿性肾病已取得一定的疗效[56]，但还是应当注意控制其活性的平衡。Cdc42较Rho A和Rac1而言则表现明显不同。足细胞特异性敲除Cdc42的小鼠存在严重的蛋白尿、足突融合、应力纤维紊乱以及肾小球硬化[53]。总之，Rho GTP酶家族的活性异常可引起足细胞肌动蛋白骨架重排，同时也是潜在的治疗靶点。

高糖刺激可诱导足细胞Rho/ROCK信号通路的异常激活，进而引起应力纤维收缩、足突融合、足细胞丢失等损伤。徐嘉一等[57]发现，中药复方糖肾宁保护足细胞、减少蛋白尿的机制在于可下调异常升高的Rho A和ROCK1蛋白的表达，并稳定肌动蛋白骨架结构。温阳活血利水方可以增加氨基核苷嘌呤霉素足细胞模型中Rho A的表达，进而维持骨架的稳定性，缓解足突融合，并减少蛋白尿[22]。雷公藤甲素能够逆转氨基核苷嘌呤霉素引起的肌动蛋白解聚、synaptopodin表达缺失等足细胞损伤，其机制与恢复Rho/ROCK信号通路的活性密切相关[58]。丹参酮IIA对蛋白尿性肾病具有显著疗效。贺良平等[59]的研究表明，丹参酮IIA可以改善氨基核苷嘌呤霉素诱导的足细胞损伤，包括改善synaptopodin的表达、肌动蛋白的分布与排列，并可减少异常升高的Rac1和Cdc42的表达。

3 小结

综上所述，足细胞的肌动蛋白骨架系统是探索足细胞损伤的重要机制和治疗靶点，中药对足细胞肌动蛋白骨架重排具有显著的改善作用，但有关中药保护足细胞肌动蛋白骨架及其相关蛋白的研究尚处于起步阶段，仍需进一步深入展开。

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（2020-08-01收稿 责任编辑：王明）