生长激素补充治疗对胰岛素样生长因子-1低减老年男性生活质量的影响及其安全性

闻婷玉 朱翔 康冬梅

(中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院，安徽 合肥 230001)

人生长激素(GH)是腺垂体细胞分泌的蛋白质，是一种肽类激素。GH-胰岛素样生长因子(IGF)-1轴是人体内重要的合成代谢调节系统，对于维持机体正常生长和代谢起着十分重要的作用。随着年龄的增长，GH分泌会相应减少，GH-IGF-1轴活性下降〔1〕。因此，过了中年以后，大部分人会有生理上的GH缺乏。GH的减少会导致中心脂肪积聚、肌肉质量减少、骨质疏松、脂代谢障碍、心血管病死亡率增加、生活质量(QoL)降低〔2〕，进而加重老年男性的身体和心理负担。本文探讨GH补充对老年男性生活质量的影响及其应用的安全性。

1 对象和方法

1.1研究对象 筛选2012年7月至2014年12月在安徽省立医院体检及住院的发现血清IGF-1水平低下〔3〕的老年男性39例，年龄60～79岁。排除标准：①有恶性肿瘤病史；②合并糖尿病及其他内分泌代谢性疾病；③对GH过敏；④有严重肝肾功能障碍；⑤有心脏病史的患者，包括缺血性心脏病、致死性心律失常、心功能不全等；⑥服用影响GH-IGF-1轴活性、性激素的药物；⑦有系统性疾病(如类风湿关节炎)；⑧有严重高血压(高血压Ⅲ级)。本研究经医院伦理委员会批准，并取得患者的知情同意。

1.2方法

1.2.1治疗方法 将选取的患者按照是否接受GH补充治疗分为治疗组19例和对照组20例。治疗组每例患者按0.02 U/kg，隔天1次，予以小剂量重组人GH皮下补充治疗〔4〕，连续用药6个月；对照组无特殊处理。

1.2.2观测指标 所有患者分别于用药前、用药6个月后测定如下指标：(1)一般情况调查：询问受试者的年龄，测量身高、体重，计算体重指数(BMI)；(2)实验室检查：空腹过夜抽取静脉血，采用全自动生化仪检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)水平，酶联免疫吸附试验检测癌胚抗原(CEA)、总前列腺特异性抗原(PSA)、糖链抗原(CA)199水平，放射免疫法测定IGF-1水平。(3)量表评估：成人生长激素缺乏症生活质量量表(QoL-AGHDA)评价患者生活质量：这个疾病量表是专门用于评价成人GH缺乏患者因激素缺乏所引起的生活质量情况。量表由25个问题组成,每项目1分，总和后得到总分，得分越高提示生活质量越差。简明健康调查量表(SF-36)评价患者生活质量：此量表是由美国波士顿健康研究所研制的简明健康测量量表，其中文版经过翻译、回译、文化调适和概念等价性、语义等价性、技术等价性和标量等价性及信度、效度的考察，成为适于中国人的测量工具，其包括生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、精力、社会功能、情感职能、精神健康8个健康维度，分值越高，生活质量越好。计算方法：首先将原始数据转换为初得分值，用标准公式计算各维度的最终分值。量表评分转化公式为：各维度转换得分=〔(原始得分-该方面的可能最低得分)/(该方面的可能最高得分-该方面最低分)×100%〕转换为百分制，得分范围为0～100分。关于缺失值的处理：有时应答者没有完全回答量表中所有的问题条目，我们把没有答案的问题条目视为缺失。在健康状况的各个方面所包含的多个问题中，如果应答者回答了至少50%的问题条目，就计算该方面的得分，缺失条目的得分用其所属方面的平均分替代。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0软件行t检验。

2 结 果

2.1一般情况比较及治疗前后IGF-1 的变化 两组年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组IGF-1 水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组人群IGF-1 水平较治疗前显著升高(P<0.05)，对照组治疗前后IGF-1 水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组较对照组IGF-1 水平显著升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般情况及治疗前后IGF-1 水平比较

2.2两组治疗前后生活质量的变化 治疗前治疗组与对照组QoL-AGHDA量表评分〔(13.15±3.65)、(13.35±3.92)分〕及SF-36分数差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组QoL-AGHDA分数较基线有显著降低〔(9.20±3.50)分〕、SF-36各维度评分均值均较基线有显著升高(均P<0.05)，对照组QoL-AGHDA分数〔(13.25±3.57)分〕、SF-36分数较基线差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组SF-36量表评分差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后两组SF-36量表评分比较分)

2.3小剂量GH补充治疗的安全性 治疗组19例患者未有肝肾功能受损、肿瘤、糖尿病、心脑血管事件等的发生，1例踝关节水肿、局部感觉异常，1例掌指关节疼痛，但均较轻微，未予以特殊处理均可自行消退。治疗前后两组ALT、AST、Cr、FBG、CEA、PSA、CA199水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 治疗前后肝酶、Cr、FBG、肿瘤标志物的变化

3 讨 论

GH在机体生长、脂质代谢、骨代谢、身体脂肪分布等方面起重要作用。研究表明，随着年龄的增长，老年男性体内的一些内分泌激素，如GH、睾酮和褪黑素等逐渐下降，而伴随这些激素改变的是出现身体脂肪增加、骨质疏松、睡眠和情绪障碍、性功能减退等，由于这些与增龄有关的身体变化和这些激素缺乏引起的症状和体征相似，因此人们推测中老年男性出现的一些衰退症状是由这些激素缺乏引起的〔5,6〕。早在40年前，即有学者提出GH缺乏会导致生活质量下降，此后关于GH缺乏和生活质量的关系及GH替代治疗与生活质量改善的研究越来越多〔7〕。

本研究中，小剂量生长激素补充治疗安全性较好。在GH补充治疗的早期有水肿、感觉异常、关节痛和肌痛的不良反应，与GH引起水钠潴留有关，但上述反应均是暂时性的，且会随着剂量的减少而改善〔8〕。GH的潜在致恶性肿瘤风险一直是研究的热点，GH和IGF-1潜在的有丝分裂和抗凋亡的特性，可能参与了血管生成、肿瘤转移及抗癌药物耐药性的产生，因此对GH补充治疗的患者应严密监测IGF-1的水平。

生活质量是监测GH替代治疗有效性的一个重要指标，而通过量表评估可以明确中老年男性的生活质量状况。QoL-AGHDA是第1个针对GHD缺乏症的问卷，添加了7个评价方面，如身体外形和脂肪分布、能量水平、注意力和记忆力、脾气、力量和耐力、应对压力及身体和心理的控制，其分值越低表明生活质量越好〔9〕。本研究结果显示，接受GH替代治疗的GH缺乏症患者，其QoL-AGHDA 评分较治疗前有所下降，生活质量有所改善，这与德国和法国的相关研究结果一致〔10,11〕。

SF-36简明健康调查量表对调查对象进行评定，包括生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、精力、社会功能、情感职能、精神健康8个方面，分值越高，表明生活质量越好，反之，表明生活质量越差，且对老年人的临床应用效度较好〔12〕。由于国外开展心理学方面的工作远比国内早，国内老年人生活质量调查表的心理测试内容仅限于正负感情事件和若干自己对年龄的态度，而SF-36 量表中关于心理健康方面的测试内容比国内量表的更全面、形式更灵活，也为很多国外GH治疗评价研究所采取。本研究结果显示，接受GH替代治疗的GH缺乏症患者，其SF-36各维度的评分均较治疗前升高，生活质量得到提高，这与Shimatsu等〔13〕的研究结果一致。Appelman-Dijkstra等〔14〕的系统评价认为小剂量的GH治疗可以有效改善生活质量，且安全性较好。

综上，给予老年人小剂量GH补充治疗可改善生活质量和心理状态，提高记忆力，重建对生活的信心，增加幸福指数。目前，临床上可以根据患者的具体情况个体化评估是否长期给予GH替代治疗，如患者主观感觉生活质量明显改善或客观指标提示受益则可继续GH治疗，反之，如主、客观均提示无受益，则可考虑中止GH治疗〔15〕。尽管大量文献提示GH补充治疗是相对安全的，但因缺乏大样本的随机对照试验，因此，我们应合理使用GH替代治疗，严格控制使用指征，选择合适剂量，密切关注患者的病情变化。