乙拉西坦对癫痫患者血清HMGB1 GFAP水平的影响

刘文静 刘 博 王夏红

郑州市第二人民医院，河南 郑州 450000

癫痫是由于大脑神经异常引起的短暂性大脑功能失调综合征，具有反复发作特点，发病率较高，是临床常见的神经内科疾病，在神经疾病中高居第二位，癫痫患者会引起认知功能障碍，造成认知相关指标异常表达；且会伴有细胞因子包括淋巴因子和单核因子水平升高，且随着疾病严重程度的增加，细胞因子水平升高，因此控制细胞因子水平可以对疾病起到一定的控制作用；另外癫痫患者通常会伴有免疫功能紊乱，且会产生炎性反应[1-3]。高迁移率组蛋白1(HMGB1)是一类非组蛋白染色体结合蛋白，在脑发育过程中起到重要作用，可以调节神经细胞出芽和迁移，参与多种炎性疾病的发生发展过程，研究显示癫痫患者血清中HMGB1水平会升高[4-5]。神经元损害在癫痫的发生过程中具有重要参与作用，且常会引起相关因子表达异常，在星形胶质细胞过度活化时，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平会升高，从而引起神经元异常兴奋，是星形胶质细胞特异性的标志物，可直观反映神经元状态，是癫痫的诱因之一[6-7]。丙戊酸钠是γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂，可以有效控制γ-氨基丁酸的代谢，从而达到控制癫痫的病灶放电作用，其是治疗癫痫常用药物，但长期使用易损伤肝肾功能[8]；左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，可控制神经元异常放电，但不会损伤正常的神经元，对神经元具有较好的保护作用，是临床常用的抗癫痫药，可改善患者认知功能，在癫痫发作中控制效果良好，且不影响患者肝肾功能[9]，但其对HMGB1和GFAP表达的影响尚不明确，因此该研究探讨左乙拉西坦对癫痫患者血清HMGB1、GFAP水平的影响。

1 资料与方法

1.1基本资料选择2019-02—2020-06郑州市第二人民医院治疗的50例癫痫患者，男27例，女23例，年龄(25.9±7.8)岁；病程(6.4±1.0)a；复杂部分性发作25例，部分性发作继发全身性发作14例，其他11例。将所选患者随机分为对照组和观察组，各25例。排除标准：年龄<16岁；病程<1 a；发病频率<1次/月；伴心肝肾等基础疾病；患有神经系统疾病患者。2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究获得本院伦理委员会审核批准，且所有患者均已签订知情同意书。

表1 2组患者基本资料比较Table 1 Comparison of basic data of patients in 2 groups

1.2方法对照组给予丙戊酸钠5～10 mg/(kg·d)的基础上每周剂量增加5 mg/kg，剂量增至20～30 mg/(kg·d)时停止增加并维持该剂量。观察组在对照组基础上给予左乙拉西坦10 mg/(kg·d)的基础上每周剂量增加10 mg/kg，剂量增至20～40 mg/(kg·d)时停止增加并维持该剂量。2组患者均治疗6个月。

1.3观察参数(1) 评价临床疗效[10]：评价标准：显效：治疗期间内脑电图改善明显且无复发作情况；有效：脑电图有改善，发作频率低于50%，且发作时间缩短较明显；无效：未达到上述标准。总有效率包括有效率和显效率。(2)检测认知状态相关参数、血清中细胞因子、神经胶质酸性蛋白(GFAP)和高迁移率组蛋白1(HMGB1)认知状态相关参数包括脑源性神经营养因子(BDNF)和髓鞘碱性蛋白(MBP)；淋巴因子包括白细胞介素(IL)-2、IL-4和IL-10；单核因子包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6和IL-8。分别于治疗前和治疗后24 h采取患者空腹静脉外周血，3 000 r/min离心后取上清，采用酶联免疫吸附法检测认知状态相关参数、淋巴因子、单核因子、GFAP和HMGB1。(3)评价治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组疗效比较2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、图1。

表2 2组疗效比较 [n(%)]Table 2 Comparison of curative effect of 2 groups [n(%)]

2.2治疗前后2组患者认知状态相关参数水平变化情况比较治疗前对照组和观察组患者血清中BDNF和MBP水平均无差异(P>0.05)；治疗后2组BDNF水平升高，MBP水平降低，观察组升高或降低幅度均大于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3治疗前后2组患者血清中淋巴因子水平变化情况比较治疗前2组淋巴因子水平比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后观察组与对照组相比降低幅度更大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

图1 2组临床疗效Figure 1 Clinical efficacy of 2 groups

表3 2组治疗前后认知状态参数水平变化比较Table 3 Comparison of changes in cognitive status parameters before and after treatment in the 2

表4 2组治疗前后淋巴因子水平变化比较Table 4 Comparison of changes in lymphokine levels before and after treatment in the 2

2.4治疗前后2组患者血清中单核因子水平变化情况比较治疗前对照组和观察组单核因子TNF-α、IL-6和IL-8水平均无较大差异(P>0.05)；治疗后2组单核因子水平均降低，且观察组降低幅度较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.5治疗前后2组血清GFAP和HMGB1水平变化情况比较治疗前2组患者血清GFAP和HMGB1水平无差异(P>0.05)；治疗后2组均降低，且观察组降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表6和图2。

表5 2组治疗前后单核因子水平变化比较Table 5 Comparison of changes in monocyte factor levels before and after treatment in the 2

表6 2组患者治疗前后血清中GFAP和HMGB1水平变化比较Table 6 Comparison of changes in serum GFAP and HMGB1 levels before and after treatment in the 2

注：与对照组比较，*P<0.05图2 2组患者治疗后血清中GFAP和HMGB1水平比较Figure 2 Comparison of serum GFAP and HMGB1 levels after treatment in the two groups

2.6 2组不良反应发生情况比较2组患者治疗期间总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组不良反应情况比较Table 7 Comparison of adverse reactions in the 2 groups

3 讨论

左乙拉西坦属于吡咯烷酮类衍生物，是抗癫痫的新型药物，其具有与传统抗癫痫药物不同的作用机制，左乙拉西坦与中枢神经突触囊泡蛋白亲和力较高，其可与该蛋白结合，阻断神经元N型通道，阻碍海马体的神经回路，使脑皮层GABA受体减少，减少负性变构调节剂对神经元的抑制作用，进而保护中枢神经，起到抗癫痫的作用[11-12]。有研究显示左乙拉西坦可提高患者认知功能，且能保护神经免受损伤，从而发挥抗癫痫作用[13]。本研究显示，观察组治疗总有效率比对照组明显增高，且不良反应稍低，提示左乙拉西坦治疗癫痫可以提高临床疗效。

癫痫会降低患者的认知功能，因此认知功能相关指标的水平也会发生变化。BDNF可以促进神经元活性及生长，而癫痫患者的BDNF水平较低，其对神经元受损后的保护和修复作用会降低，因此提升BDNF水平有助于提高患者的认知功能[14]。MBP作为髓鞘组织的重要组成部分，位于髓鞘膜的表面，中枢神经系统受损时，其会被释放入血，可直接反应神经功能的受损程度[15]。星形胶质细胞参与了癫痫的生理及病理过程，活化的星形胶质细胞可以分泌多种因子起到保护神经元的作用，使细胞外的K+浓度处于相对稳态，维持神经元电活动正常，具有抗癫痫作用，但当星形胶质细胞受损而过度活化时，会损伤其调节K+稳态的作用，致使神经元异常兴奋，导致癫痫反复发作，而GFAP是星形胶质细胞的特征性标记物，其水平越高表明患者认知功能受损程度越严重。星形胶质细胞保护神经功能的作用机制之一可能是其数量和形状的改变[16]。左乙拉西坦具有保护神经免受损害的作用，可能是抗癫痫的作用机制之一。另外左乙拉西坦是吡咯烷酮类衍生物，主要作用靶点是中枢神经系统的突触囊泡蛋白2A，其作用机制受γ-氨基丁酸受体的敏感性影响。左乙拉西坦可有效的将Na+通道阻断，并部分阻断Ca2+通道，是癫痫样放电指数降低，并将放电持续的时间缩短，有效控制癫痫发作[17]。有研究表明可以通过控制GFAP水平实现改善患者认知功能、抑制癫痫发作的作用。本研究显示观察组认知状态相关参数均优于对照组，说明左乙拉西坦可以改善癫痫患者认知状态。

机体炎症与癫痫的发生、发展具有一定的关系，炎症反应会破坏血脑屏障，这可能是癫痫发病的病理基础[18]。神经元的异常放电会诱导脑细胞合成并分泌多种细胞因子，包括淋巴因子和单核因子，可以对神经介质产生影响，进而影响脑细胞的功能和状态，且细胞因子在神经系统的分泌和修复过程具有一定的作用，可以直接反映癫痫引起的认知功能障碍，IL-2会使神经元细胞内Ca2+浓度增加，IL-6会使细胞膜去极化，TNF-α可以使谷氨酸兴奋性神经递质兴奋增加，并使神经元的兴奋性提高[19]。左乙拉西坦可以对免疫-神经-内分泌网络系统进行调控，降低谷氨酸兴奋，降低细胞因子水平，减轻神经元的损伤，使炎症反应有所缓解[20]。本研究结果中观察组治疗后细胞因子水平均降低，表明左乙拉西坦可以有效改善炎性反应，提高免疫功能。

HMGB1与癫痫的发生和发展过程有密切关系，可作为损伤细胞应激状态时表达的“危险信号”，提示机体所处微环境比较危险，致痫灶中神经元、星形胶质细胞变性会导致HMGB1大量释放，与细胞膜上受体TLR2、TLR4、RAGE、活化的COX-2和NK-κB结合从而诱导炎症反应[21]。HMGB1-TLR4通路介导的炎症反应会影响络氨酸激酶调节的磷酸化作用，致使Ca2+大量释放，引起神经元异常放电，达到阈值时则会引起癫痫发作[22]。左乙拉西坦可以通过活化TLR4进而激活NK-κB信号通路，降低神经元凋亡，发挥抗癫痫作用[23]。本研究显示观察组治疗后HMGB1水平明显降低。

左乙拉西坦治疗癫痫可以提高临床疗效，改善患者认知功能，减轻炎症反应，提高免疫功能，并能降低血清HMGB1和GFAP水平，不良反应发生率较低。