高频重复经颅磁刺激治疗脑梗死后患者注意障碍的疗效分析

张延玲 陆善恒 黄嘉裕 吴 娟 薛 丽 江文宇

广西壮族自治区江滨医院，广西 南宁 530021

脑卒中是目前世界上致死或致残的第三大病因[1-2]，其中缺血性脑卒中占70%。注意功能障碍是卒中后常见的并发症之一，也是临床上一大难题。注意功能属于认知功能，是高级认知功能过程，但以往人们只关注脑梗死后运动障碍，对其认知障碍关注相对较少[3-4]，对注意障碍的研究则更少。梗死后注意障碍不仅对患者认知功能造成不良影响，也严重影响了肢体运动功能的恢复[5]，给患者家庭及社会带来沉重的负担。虽然常规认知训练及药物治疗对梗死后注意障碍有一定疗效，但是治疗效果不够理想。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)利用脉冲磁场作用于中枢神经系统，通过改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，进而影响脑内代谢和神经电活动，通过局部或远隔部位神经系统的可塑性变化，实现功能重塑[6]。最近的一项研究报告了在痴呆患者的背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)上应用高频rTMS对改善认知的益处[7]，同时rTMS在抑郁、帕金森、癫痫和慢性疼痛等各种神经精神疾病的患者中也得到广泛的临床应用。研究报道经颅磁刺激治疗能够改善脑梗死后的注意障碍[8]，然而rTMS的疗效与一般康复治疗及认知训练等因素之间的关系还不清楚。在此背景下本研究在一般康复训练和认知训练的基础上，加以5～8 Hz高频重复经颅磁刺激治疗，观察高频rTMS对脑梗死后患者注意障碍的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2018-05—2019-05在广西壮族自治区江滨医院住院的82例脑梗死患者为研究对象，脑梗死诊断标准参照《2018急性缺血性脑卒中早期管理指南》制定的缺血性脑梗死诊断标准。

入组标准：(1)符合2018 AHA/ASA发布的急性缺血性卒中的早期管理指南制定的脑梗死的诊断标准，并且经头颅MRI检查证实；(2)初次发病，年龄27～72岁，右利手；(3)病程1～6个月，生命体征平稳，症状无进展；(4)经蒙特利尔认知评估量表及数字广度测验评估后证实存在注意功能障碍；(5)无精神科疾病，无交流障碍，可配合完成量表测评；(6)获得伦理委员会批准，且所有患者自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：(1)非首次发病者；(2)病情不平稳，临床症状持续进展；(3)体内有心脏起搏器、心脏支架、颅骨缺损者；(4)有癫痫病史或癫痫病家族史者，发病前合并有认知障碍，既往有精神疾病病史者；(5)有精神类药物滥用史；(6)合并长期大量酗酒导致的认知缺陷，或有其他严重的躯体疾病；(7)存在严重的听力、视力下降或语言障碍不能配合评估者。

采用随机数字表法将82例患者分为真刺激组和假刺激组，每组46例，其中假激组在治疗过程中脱落10例，最终入组为36例。治疗前2组患者性别、年龄组成及受教育年限、MoCA评分一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general information of patients inthe 2 groups

1.2方法2组均进行一般脑梗死康复及认知功能训练。一般康复治疗1次/d，40 min/次，每周5 d，共治疗3周。认知功能训练1次/d，30 min/次。每周治疗5 d，共治疗3周。真刺激组在一般脑梗死康复及认知训练基础上加用高频重复经颅磁刺激治疗。假刺激组每日进行患侧前额叶背外侧区假刺激，将刺激线圈与颅骨垂直，使患者能听见机器声，但不会产生治疗效应[9]。

1.2.1 一般脑梗死康复训练：包括偏瘫侧肌力和肌肉耐力训练、维持关节活动度训练、坐位或站立平衡训练、患侧肢体协调性训练、步态训练。

1.2.2 认知康复训练：包括记忆力训练、逻辑推理能力训练、注意力训练、定向力训练、执功能训练、计算力训练，视知觉和空间知觉训练。

1.2.3 高频rTMS治疗：采用依瑞德磁场刺激仪，型号：YRD CCY-IA。高频rTMS刺激治疗参数如下：①首次治疗前将表面电极置于右手拇短展肌上，用TMS刺激对侧手区，以10次连续刺激中有5次及以上能引发对侧靶肌MEP波幅>50 μV的最小刺激强度，确定每位患者静息运动阈值(resting motor threshold，RMT)[10]，设置磁刺激强度为80%阈值。②刺激部位为患侧前额叶背外侧皮质，参考脑电图10-20电极分布系统，定位经颅磁刺激部位。③磁刺激线圈为∞字形，手柄与矢状面成45°。④每天给予患侧DLPFC 5～8 Hz高频磁脉冲刺激600～800次，20 min/次，1次/d，每周5 d，共连续治疗3周。

1.3评定指标每一项量表均由同一评定者进行，评定者在评定前接受专业培训。

1.3.1 MoCA量表检查：2组患者分别于治疗前后进行MoCA量表测试：MoCA涉及的认知领域包括视空间/执行功能、命名、延迟记忆、注意、语言、抽象思维、定向，共30小项，总分30分，其中针对注意功能的总分为6分，注意功能得分≤4分，提示注意功能受损[11]。

1.3.2 事件相关电位(event-related potential，ERP)P300检测：在治疗前后，由专业人员给2组患者进行ERP P300潜伏期、波幅检测。受试者全身放松、闭目、保持清醒。使用脑电图进行ERP P300潜伏期与波幅的检测，设备型号：Nicolet EEG，电极按10-20国际脑电记录系统放置。用一次性针电极，安置于Pz，左耳垂为参考电极(A1、A2)。实验采用Oddball范式，通过耳机给予声音刺激，刺激强度为80 dB。靶刺激以20%的概率随机穿插于非靶刺激中，非靶刺激以80%的概率随机出现，共叠加100次/分，分析时间为刺激后1 000 ms以内[12]。

1.3.3 数字广度测验：数字广度测验：分为2个测验：顺背和倒背。顺背10个数字串，倒背9个数字串，所有受试者均从第1项开始，每项两试，两试均失败停止，按通过的数字位数计分，以完成的最多的数字个数作为测验得分，用于评估注意力和即刻记忆能力，得分<5分，提示注意功能受损[11，13]。

1.3.4 Stroop色词干扰测验：Stroop色词干扰测验，由3张卡片构成(卡片A、卡片B、卡片C)。卡片A印有红、黄、蓝、绿代表4种颜色的黑色汉字。卡片B上，印着直径为6 mm的红、绿、黄、蓝四种颜色的圆圈。卡片C上，印有红、黄、绿、蓝四种颜色的彩色汉字，但字体颜色与字体读音不相符。要求患者准确、快速的读出A卡片上黑色汉字的读音，B卡片每个彩色圆圈的颜色，C卡片每个彩色汉字的颜色，而不是汉字读音。分别记录患者阅读每张卡片的时间，即色词A时、色词B时、色词C时，同时记录C卡片读错的个数即色词C错词。

2 结果

2.1 2组患者治疗前MoCA评分、P300、数字广度测验、Stroop色词测验评分比较2组患者在性别、年龄、受教育年限方面进行组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者在治疗前行MoCA评分、P300潜伏期与波幅、数字广度测验、Stroop色词测验评分组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 2组治疗前后认知功能和注意功能评分的改变(1)2组在治疗前MoCA评分差异无统计学意义。治疗后真刺激组和假刺激组MoCA评分均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.01)，真刺激组评分提高更显著，2组相比差异有统计学意义(P<0.01)。(2)2组在治疗前数字广度顺背及倒背得分差异无统计学意义，治疗后真刺激组数字广度测验顺背及倒背得分均提高，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01，P<0.01)；治疗后假刺激组数字广度测验顺背及倒背得分均提高，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01，P<0.01)；治疗后2组相比，真刺激组数字广度测验顺背、倒背得分提高更明显，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.05)。(3) 2组治疗前完成Stroop色词测验中卡片A、B、C耗时差异无统计学意义。治疗后真刺激组完成Stroop色词测验卡片A、B、C耗时缩短，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01，P<0.01，P<0.01)；治疗后假刺激组完成Stroop色词测验卡片A、B、C耗时缩短，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05，P<0.05，P<0.01)；治疗后2组相比，真刺激组完成Stroop色词测验卡片A、B、C耗时缩短更明显，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05，P<0.01)。(4) 2组治疗前卡片C错误个数，差异无统计学意义。治疗后真刺激组和假刺激组卡片C错词个数均减少，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)；治疗后2组相比，真刺激组卡片C错词个数减少更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 2组治疗前后ERPP300潜伏期和波幅的变化2组患者治疗前ERP P300潜伏期与波幅组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后2组ERP P300潜伏期明显缩短(P<0.01)，真刺激组缩短更加明显(P<0.01)，2组ERP P300波幅均明显增高(P<0.01)，真刺激组增高更加明显(P<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前MoCA评分、P300、数字广度测验、Stroop色词测验评分比较Table 2 Comparison of MoCA score，P300，digit span test，Stroop color word test scores beforetreatment in the two

表3 真刺激组和假刺激组治疗前后MoCA评分、数字广度测验、Stroop色词测验评分比较Table 3 Comparison of MoCA scores，number span test，and Stroop color word test scores before and after treatment in thereal stimulation group and the fake stimulation group

表4 2组治疗前后P300潜伏期及波幅比较Table 4 Comparison of P300 latency and amplitude before and after treatment in 2

3 讨论

脑梗死后注意障碍是梗死后并发症之一，会导致患者注意力不能持续或持续时间短暂，容易分散，而严重影响其康复治疗的效果，因此注意障碍的治疗越来越受到重视[14-16]。目前治疗注意功能障碍的方法有综合注意训练、工作记忆训练、双重任务训练、快速反应训练以及音乐疗法等，但治疗效果并不理想，因此寻找新的有效的治疗方法成为重中之重[17-21]。本研究在一般脑卒中康复训练和认知训练的基础上，加用5～8 Hz高频重复经颅磁刺激治疗，探索治疗注意障碍的方法。结果表明，一般康复训练和认知训练有助于改善患者的注意障碍(P<0.05)，但加用高频重复经颅磁刺激组注意功能的改善更加明显(P<0.05)，说明高频重复经颅磁刺激治疗更能够显著改善注意障碍，与AU-YTEUNG等[22]的研究结果一致。

BARKER等[23]提出经颅磁刺激，在过去的20余年中，TMS已经迅速成为一种无创调节和干预脑功能有价值的方法，因具有无痛、无创、安全等优点，目前已广泛用于临床。rTMS是在TMS的基础上发展起来的，以固定的刺激强度及频率作用于特定脑区的一连串TMS脉冲，是研究神经网络功能重建的良好工具[24-26]。多项研究表明rTMS是改善认知障碍的有效手段[27]，但其治疗方案仍有待进一步探讨。WOBROCK等[28]利用高频rTMS(10 Hz)刺激患者前额叶背外侧，患者执行功能改善明显，但注意缺陷并无明显改善。ELIASOVA等[29]研究发现高频rTMS刺激阿尔茨海默病患者右侧额下回能够显著改善患者的注意力和反应速度，ANDERKOVA等[30]通过高频rTMS刺激阿尔茨海默病患者右额下回及右颞上回，患者数字符号试验和连线测验均得到改善，上述研究表明高频rTMS对AD患者的注意力有显著的改善，而BONNI等[31]在颅脑损伤患者中，在左后顶叶皮质给予2周的rTMS治疗后发现，患者注意力测试评分较前显著提高，同时可改善由总体认知功能。

研究表明5～8 Hz高频rTMS治疗能显著提高脑梗死患者的注意功能及整体认知功能，但作用机制尚未完全清楚。额叶功能与人类的认知功能密切相关，特别是注意力、记忆力、执行功能等，因此额叶被认为是人类认知功能的控制加工中心，SANDRINI等[32]研究发现rTMS刺激右侧前额叶可以明显改善记忆，推测这可能与记忆再激活有关。VAN HEERTUM等[33]研究发现高频rTMS可以通过增加局部脑血流量、兴奋大脑皮质、提高脑皮质代谢水平促进脑功能的恢复，改善认知功能。众所周知，脑源性神经营养因子(BNDF)是突触可塑性的重要的上游因子，有研究表明高频重复经颅磁刺激能修饰神经突触可塑性相关基因，特别是脑源性神经营养因子和环磷酸腺苷反应原件结合蛋白(CREB)辅助因子，增强海马突触结构可塑性[34]。高频rTMS提高注意功能及认知功能的机制可能与额叶-纹状体环路再通、增加脑血流量、提高脑皮质代谢水平、增强海马突触结构可塑性等机制有关。

事件相关电位(event-related potential，ERP)是一种特殊的脑诱发电位，反映了认知过程中大脑神经电生理的变化，因此也被成为认知电位。ERP中与认知关系最密切的是P300，P300是 ERP的内源性成分，它与注意资源的分配、记忆的更新等认知过程有关，能够有效、准确、客观的反映认知功能障碍，极少收到外界刺激干扰，可用于早期发现脑卒中患者的认知障碍及评估康复治疗效果。P300用于评价认知功能的客观指标是P300潜伏期和波幅，潜伏期反应的是大脑从接受到刺激开始到做出反应的耗时，而波幅反应的则是大脑进行信息加工时有效资源动用的程度，代表了与输入信息处理相关的中枢神经系统活动数。高频rTMS引起P300潜伏期及波幅的机制尚存在争议，我们认为P300是一种脑电信号，而高频rTMS能够兴奋大脑皮质，加快神经递质的传递活动，使神经传导速度增快，加快认知加工速度，缩短潜伏期。P300波的起源部位是多源性的，与边缘系统关系密切，特别是与海马、杏仁核、蓝斑有关，P300波潜伏期和波幅的改变可能受乙酰胆碱、5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质的调节，而高频rTMS治疗能够引起多种兴奋性神经递质的增加，这可能是高频rTMS治疗引起P300潜伏期和波幅改变的机制之一。

5～8 Hz高频重复经颅磁刺激治疗能够改善脑梗死后注意障碍，ERP可以从电生理层面更加客观的评定rTMS的治疗效果，为脑梗死后注意障碍的康复提供了新的思路，为康复治疗效果的评估提供了新方法。但本研究对注意障碍类型无进一步分类，未能将不同刺激频率进行分组，期待今后有大样本的临床与基础研究，能够制定更加合理的治疗方案，更好的指导rTMS的临床应用。