亚低温对重型颅脑损伤患者血清神经元特异性烯醇化酶 内皮素-1及Tau蛋白水平的影响

彭月丽 孙荣青

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

重型颅脑损伤是一种常见疾病，在所有创伤性颅脑损伤中占据第2位，但致残疾、致死率居第1位。相关临床统计显示，中国每年出现颅脑创伤患者约60万，最终死亡占16%～18%，因此采取科学、有效的治疗方式能明显改善重型颅脑损伤患者的预后[1-2]。血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，其在脑组织的细胞中活性最高，是神经细胞能量代谢的关键酶[3-5]。研究显示神经内分泌组织相关的肿瘤患者血清NSE水平显著升高，NSE水平升高与肿瘤临床分期及疾病进展有较强的相关性[6]，但与小细胞肺癌的脑转移及转移部位无明显相关性，尽管如此，其诊断的灵敏度及特异性均很高，近年来研究发现NSE也是中枢神经系统损伤的敏感性和特异性生化标志物，在病情监测、复发预测及疗效评估方面均有重要的临床意义[7-8]。神经细胞损伤后NSE可释放进入脑脊液，通过血-脑屏障进入血液循环，因此其与脑水肿、脑外伤的病理生理过程具有密切联系。内皮素-1(endothelin-1，ET-1) 也可参与多种病理过程，如颅脑损伤的发生、发展及转归，是反映脑细胞功能的敏感指标。颅脑创伤后脑组织遭到破坏，刺激血管内皮细胞分泌大量ET-1，引起机体血清中ET-1水平显著上升[9]。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，脑细胞中Tau蛋白的作用为促进微管蛋白的聚合、维持微管结构的稳定，已有研究报道Tau蛋白与创伤性颅脑损伤的病情严重程度有显著相关性，同时可对患者的预后作出判断[10-11]。

亚低温治疗具有脑保护的作用，是一种通过物理方式使患者的体温降到预期水平，从而达到治疗疾病的目的。研究报道亚低温治疗在减轻脑水肿、降低颅内压、保护血脑屏障、增加脑灌注等方面均有明显优势[12]。本次研究对重型颅脑损伤患者应用亚低温治疗的患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平进行分析，探讨亚低温治疗的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2018-07—2019-07郑州大学第一附属医院治疗的重型颅脑损伤患者120例为研究对象，使用随机数字法将所有患者分为观察组、对照组。观察组60例，男35例，女25例，年龄19～70岁，平均42.35岁。对照组60例，男36例，女24例，年龄20～70岁，平均42.37岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)颅脑损伤后24 h内入住医院ICU，如急性脑血管疾病、颅脑外伤、颅脑术后；(2)头颅CT/CTA检查明确诊断为颅脑损伤；(3)GCS评分3～8分；(4)APACHE-Ⅱ评分<12分；(5)弥漫性脑损伤伴广泛脑水肿及高ICP者；(6)丘脑下部损伤或伴持续性中枢高热者。

排除标准：(1)年龄<18周岁或>70周岁；(2)合并全身衰竭期、低血压休克尚未纠正或伴严重心功能不良者；(3)严重多发伤患者；(4)合并恶性肿瘤、血液系统疾病患者；(5)初步诊断脑死亡患者。

1.3方法对照组应用常规方式治疗，降低患者颅内压，采取脱水、营养脑细胞等治疗措施，同时维持水电解质平衡、调控血压以及抗感染治疗，对需要机械通气患者使用呼吸机支持治疗。观察组在对照组治疗基础上采用亚低温治疗，使用医用自动调温水循环冰毯机、冰帽、药物，使患者直肠温度在4～12 h内降至35 ℃以下，维持在33～34 ℃。对于昏迷程度较为严重，同时伴呼吸系统并发症的患者进行早期气管插管，使用呼吸机维持患者呼吸，在低温过程中对患者体温、肌张力、血压、心率进行密切监测，低温维持5 d，使用自然复温法，每隔5 h复温1 ℃，12～20 h将患者直肠温度恢复至36～37 ℃[3]。

1.4观察指标对比2组患者治疗前后血清NSE、ET-1、Tau蛋白水平以及治疗半年后预后情况。采集治疗前、治疗1周后患者3 mL外周静脉血，离心处理后(速率：1 000 r/min，温度：4 ℃，时间：10 min)，分离血清，保存于—20 ℃环境下，使用全自动化学发光免疫分析仪检测血清NSE以及ET-1，使用酶联免疫吸附法检测血清Tau蛋白水平。预后情况分为良好、中残、重残、植物生存状态以及死亡。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平对比治疗前2组患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1周后观察组患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患者预后情况对比观察组患者中残、重残以及植物生存状态人数对比无明显差异(P>0.05)，预后良好率显著高于对照组，病死率显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨论

重型颅脑损伤患者继发严重的脑细胞水肿，引起颅内高压，因此如何采取有效措施缓解颅内压过高是减少死亡的重要措施[13]。研究显示去骨瓣减压术能够有效缓解患者的自主神经功能恢复，降低患者的病死率，但临床中也存在不少患者术后脑功能恢复不佳、远期预后不良的结局[14-15]。目前临床对该方法治疗颅脑损伤的条件、机制均有较为深刻的认识，具有较为完整的方法以及理论基础。亚低温治疗预后不良的重要因素为治疗过程中出现并发症，因此需要解决的问题是如何广泛地使用亚低温治疗[16-18]。亚低温辅助治疗颅脑外伤患者的机制包括：(1)减少NO合酶的活性，从而减少NO的合成，减轻NO的组织损伤作用[19]；(2)降低脑代谢率，减少脑损伤后脑细胞的氧消耗，从而减轻脑损伤[20]；(3)抑制神经递质的释放，减少脑细胞内乳酸堆积，减轻细胞的代谢性酸中毒[21]；(4)增加神经元蛋白的合成，减少神经元坏死和凋亡，促进细胞间信号传导的恢复，同时降低弥漫性轴索损伤[22]。

表1 2组治疗前后血清NES、ET-1以及Tau蛋白水平对比Table 1 Comparison of serum NES，ET-1 and Tau protein levels before and after treatment in the two

表2 2组患者预后情况对比 [n(%)]Table 2 Comparison of the prognosis of thetwo groups [n(%)]

当患者颅脑受损时，神经髓鞘崩解以及神经元坏死，导致细胞质中NSE进入患者脑脊液中，通过受损血-脑屏障进入血液，使患者血清中NSE水平增加，所以在脑损伤的早期NSE水平迅速上升。随着脑组织病理以及生理的变化，患者血液及脑脊液中NSE水平降低或上升直到正常为止[23-25]。NSE是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，是神经元损伤的标志酶，其在脑组织细胞中的活性最高，其次是外周神经及神经内分泌组织[26-27]，所以其可作为反映脑组织损伤程度特异性的指标。当神经元受损时，NSE大量进入血液，患者血液中NSE水平迅速增高，血清中NSE水平越高，表示患者血-脑屏障以及神经元损伤越严重[28-29]。本研究显示，亚低温治疗1周后观察组血清NSE水平较对照组急剧下降，表明亚低温治疗可抑制内源性有害因子的产生，改善脑循环，保护脑组织营养代谢。

ET-1是一种多肽血管活性物质，且广泛存在于各种组织和细胞中，人体脑部微血管内皮细胞、神经元以及神经胶质细胞均能产生ET-1，当患者出现脑外伤时，交感神经兴奋性增强，导致释放的循环儿茶酚胺类物质急剧增加，外周血管强烈收缩，刺激细胞合成与释放ET-1增加[29]；另外，脑水肿增高了颅内压，脑灌注压降低，同时缺氧、缺血会刺激血管内皮细胞、神经元以及神经胶质细胞产生ET-1，说明ET-1参与了脑损伤的发生、发展[30-31]。研究发现ET-1在脑血管张力调节方面起血管舒张和收缩作用，颅脑损伤的程度越重，血管内皮合成、释放ET增加，导致ET-1水平显著升高[30]。ET-1可促使脑血管痉挛，还可造成继发性脑损伤。ET-1水平的升高与颅脑外伤后血管紧张素、凝血酶的增多、内皮细胞分泌增加ET合成有关。因此，颅脑外伤患者血浆ET-1水平极度升高时预示着患者预后不良及死亡的风险增大。本研究显示亚低温治疗后颅脑外伤患者的血清ET-1水平明显降低，明显减轻脑损伤的程度，使患者预后得到改善。

Tau蛋白是一种小分子质量神经元微管相关蛋白，主要存在于神经元轴突，对微管稳定性具有维持作用，促进微管形成，是重要神经支架蛋白。当神经受损时，Tau蛋白出现降解，其血清水平会增加，与患者脑神经损伤程度呈正相关。颅脑外伤发生后，机体出现不同程度的轴索损伤，引起中枢神经轴索断裂，钙离子超载，氧自由基增多，细胞能量代谢障碍，导致创伤性脑积水[32]。轴索损伤后轴突中的Tau蛋白释放增加，导致血液中Tau蛋白水平上升，随着脑水肿的加剧，其水平逐渐升高，因此血清Tau蛋白与患者的预后有明显相关性。亚低温治疗通过物理方式使患者体温降至32～35 ℃，能够减少脑组织的能量消耗，增加脑组织对缺氧、缺血的耐受力，降低内源性物质释放、产生，避免出现继发性神经元坏死、颅内压增高以及脑水肿等，对血-脑屏障具有保护作用，降低脑肿胀出现率[14-15]。本次研究中治疗1周后观察组患者血清Tau蛋白水平均明显低于对照组(P<0.05)，同时预后良好率明显高于对照组(P<0.05)，病死率明显低于对照组(P<0.05)，可能与亚低温治疗能够降低弥漫性轴索损伤程度有关。因此，对于重型颅脑损伤患者，亚低温治疗能够明显降低血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平，可能与减轻细胞结构的破坏、避免神经元凋亡、稳定细胞膜结构、促进脑细胞修复、提升脑血流的作用有关，表明亚低温治疗能够改善重型颅脑外伤患者的预后，值得临床推广。