倾向评分匹配法探讨预后营养指数与乳腺癌患者术后预后的关系

颜歆, 潘华, 彭宏伟

乳腺癌是女性最常见的肿瘤类型,已成为威胁我国妇女健康的主要恶性肿瘤之一[1-3]。手术是大多数乳腺癌的主要治疗方法。患者的营养和免疫状况会影响与肿瘤相关的术后结果。研究发现,根据血清生物标志物计算的各种术前预后指标与癌症预后相关[4-5]。有效且易于检测的血清指标将有助于提高恶性肿瘤的临床管理水平。Onodera等[6]指出,基于血清白蛋白浓度和总淋巴细胞计数计算的预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)是术后预后的重要指标。研究发现,PNI是一些恶性肿瘤患者的术后并发症和预后的预测指标[7]。然而国内尚未有PNI与乳腺癌患者术后预后的相关性研究报道。倾向评分匹配(propensity score matching,PSM)是一种类似事后随机化的方法,可以校正混杂,有效地平衡多个混杂因素并更准确地评估组间的影响[8]。本研究采用PSM方法,通过PNI评估乳腺癌患者术后预后以及与临床病理的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2009年1月至2014年8月在溧阳市人民医院住院并接受改良根治术治疗的乳腺癌患者。入选标准:病理学诊断明确;具有乳腺癌改良根治术适应证。排除标准:术前接受抗癌治疗以及合并其他恶性肿瘤者。共有173例患者纳入本研究,年龄25～63岁,平均年龄(44.3±8.7)岁。146例患者处于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期,27例患者处于Ⅲ期;34例患者发生淋巴结转移。本研究经我院伦理委员会批准,所有研究对象在参与本研究前均已签署知情同意书。

1.2 预后营养指数的计算 术前1周内采集患者血标本进行检测。PNI值根据如下公式计算:PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴细胞总数(×109/L)。PNI≥45被认为营养状况较好,PNI<45被认为营养状况较差。

1.3 倾向评分匹配过程 使用logistic回归模型计算倾向评分值。选用最邻近匹配法进行倾向评分匹配,匹配比例为1∶1,卡钳值(倾向评分匹配前人为设定的观察组与对照组个体倾向匹配间允许的最大误差值)为0.02。匹配完成后观察组和对照组各有63例进入模型。本研究的匹配变量有年龄、更年期状态、肿瘤分期、淋巴结转移、辅助化疗和辅助放疗。

1.4 随访 采用电话随访、门诊随访与家庭随访相结合的方式进行随访,随访截止日期为2019年8月。总体生存时间(overall survival,OS)定义为手术日期至死亡日期或随访截止日期。

1.5 统计学方法 采用R 3.2.2统计软件进行统计分析,计数资料用率表示,组间比较采用χ2检验。匹配精度设置为0.10。采用Kaplan-Meier并Log-rank检验比较PNI对乳腺癌患者术后总体生存时间的影响。采用多因素COX回归模型分析影响乳腺癌患者术后生存的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般特征 倾向评分匹配前数据显示,PNI与乳腺癌患者的年龄、是否接受辅助化疗和辅助放疗无关(P>0.05),与更年期状态、肿瘤分期、淋巴结转移有关,PNI≥45组绝经后、TNMⅢ期和淋巴结转移患者的比例均低于PNI<45组(P<0.05)。倾向评分匹配之后,两组各有63例完成匹配进入模型,以上差异分布均衡(均P>0.05),见表1。

表1 PNI与乳腺癌患者临床病理特征相关性[例(%)]

2.2 PNI对乳腺癌患者术后预后影响的多因素分析 将表1变量纳入多因素COX回归模型,结果显示绝经后、TNM Ⅲ期、PNI<45是影响乳腺癌患者术后生存的独立风险因素,见表2。

表2 乳腺癌患者倾向评分匹配队列预后相关风险因素的多因素COX回归分析(n=126)

2.3 PNI对乳腺癌患者术后预后的影响 倾向评分匹配队列的Kaplan-Meier分析得到相似的统计学结论。PNI<45乳腺癌患者的中位生存期为43个月,PNI≥45乳腺癌患者的中位生存期为50个月。PNI≥45与PNI<45组患者的1、3、5年总体生存率分别为92.1%、74.3%、53.8%和85.3%、58.4%、26.9%(P=0.003)，见图1。

图1 预后营养指数对乳腺癌患者总体生存的影响

3 讨论

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤,是女性癌症死亡的主要原因[9]。乳腺癌的预后受患者年龄、组织学类型和分级、肿瘤大小以及淋巴结转移等相关因素的影响。尽管在早期检测和治疗方面取得了令人满意的进展,但乳腺癌患者根治性切除术后复发率仍比较高。因此,准确预测预后是提高患者生存率的关键。血清白蛋白是评价营养状况最常用的标志物之一。白蛋白由肝脏产生,是血液中的主要蛋白质,起着关键的抗氧化剂、解毒剂和重要营养物质的转运体的作用。在晚期癌症患者中,由于营养不良和肿瘤的系统性炎症反应都抑制了白蛋白合成导致血清白蛋白水平急剧下降[10]。有学者发现乳腺癌患者中营养不良的患病率高达20%[11]。营养不良可导致许多临床后果,包括生活质量下降,治疗反应降低,以及与治疗相关的毒性增加等。基于血清白蛋白浓度和外周淋巴细胞总数的PNI最初被提出用来评估接受胃肠手术的患者的围手术期免疫状态和手术风险[6]。最近,PNI已经被证明是肝癌、结直肠癌等实体肿瘤的预后标志[12-14]。然而,很少有研究调查PNI对乳腺癌患者生存的影响。

从本研究入组病例一般特征的比较可看出,一些表示肿瘤恶性生物学行为的指标,如更年期状态、肿瘤分期、淋巴结转移在PNI较低的乳腺癌患者中有更为显著的恶性趋势。说明PNI降低与肿瘤的恶性生物学现象有关。此外,本研究通过倾向评分匹配平衡了这些因素后,仍得出PNI较低的乳腺癌患者的总体生存率比PNI较高患者更短,临床预后更差。说明PNI可以独立影响乳腺癌的生物学行为。PNI对乳腺癌患者预后影响的研究却十分有限。只有一项研究表明,术前PNI可以作为预测三阴性乳腺癌长期预后的一个简单而有用的指标[15]。本研究表明,术前PNI低可增加乳腺癌患者术后死亡的风险,与淋巴结转移和TNM分期无关。

PNI影响乳腺癌患者生存率差的可能机制仍不清楚。有学者认为,PNI来源于白蛋白和淋巴细胞计数这两种常规的实验室检查。PNI影响预后的一个潜在机制是低PNI反映低蛋白血症。血清白蛋白已被用来评估疾病的严重程度、进展和预后。淋巴细胞在机体免疫反应中发挥重要作用,可以消除肿瘤的形成和进展[16]。在原发性可手术的乳腺导管浸润癌中,高淋巴细胞浸润与较高的生存率有关[17]。淋巴细胞的重要性已经得到研究证实,其中淋巴细胞浸润肿瘤的增加与乳腺癌患者对细胞毒性治疗的更好反应和预后相关。因此,低PNI可能赋予肿瘤细胞生存优势,并导致较差的预后。

综上所述,PNI是乳腺癌患者术后总体生存的独立影响因素,PNI较低的患者术后死亡风险增加。