阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期一线化疗失败胃癌患者的临床效果

房亮, 李斌, 郑凤萍, 尹忠文, 雒谌龙, 吴清斌, 巩湘浩

在中国,胃癌已成为仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤[1]。胃癌术后一线辅助治疗多采取铂类药物联合5-氟尿嘧啶(5-FU)方案化疗[2]。但对于一线化疗失败的患者,如何选取合适的化疗方案目前暂无统一标准。临床治疗指南一般推荐选择未曾使用过的化疗药物进行临床治疗,最常见的是伊立替康、替吉奥、多西他赛单药或联合其他药物治疗[3]。但随着靶向药物等治疗方式的不断更新,使得许多晚期胃癌患者特别是一线化疗失败的患者有了更多样化的选择。阿帕替尼属于一种小分子络氨酸激酶抑制剂,主要通过阻断血管内皮生长因子信号转导通路,选择性抑制血管内皮生长因子受体2与三磷酸腺苷(ATP)的结合位点产生竞争性抑制,从而抑制肿瘤血管生成，达到控制肿瘤生长的目的[4]。本研究通过分析阿帕替尼联合替吉奥在一线化疗失败胃癌患者中的临床疗效,探讨这类患者能否从该方案中获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2018年12月就诊于衡阳巿中心医院的胃癌患者共76例。纳入标准:① 患者均经病理学检查确诊为胃癌,且经一线化疗失败;② 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分0～2分;③ 患者无药物过敏史;④ 患者无化疗禁忌证。本研究通过医学伦理学审查,所有患者治疗前均签署知情同意书。利用随机数字表将76例患者分为两组,对照组和试验组,每组38例。两组患者的性别、年龄、组织类型、病理类型、手术方式、病理分期、ECOG评分、一线化疗方案及肿瘤复发情况差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者的一般资料比较 [例(%)]

1.2 治疗方案 试验组予以阿帕替尼联合替吉奥方案:口服替吉奥(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100151，25 mg)40～60 mg/次,2次/d;服药2周停药1周为1个疗程。在此基础上联合阿帕替尼口服(江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140105，0.25 g)500 mg/次,1次/d。对照组给予FOLFIRI方案：伊立替康(齐鲁制药有限公司，国药准字H20084571，0.1 g)180 mg/m2,静滴d1;亚叶酸钙(江苏恒瑞制药有限公司，国药准字H32022391，0.1 g)400 mg/m2,静滴d1;氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，0.25 g)400 mg/m2,静推d1,然后2.0～2.4 g/m2维持泵入46 h。2周为1个疗程。

1.3 观察指标 采取实体瘤评价标准(RECIST)进行疗效评价[5]。完全缓解(CR):病灶消失,肿瘤淋巴结短直径缩小至10 mm以下;部分缓解(PR):病灶直径减少至少30%;疾病稳定(SD):介于PR和PD之间;疾病进展(PD):以整个研究过程中所有测量的病灶直径之和的最小值为参照,增加至少20%(如果是基线测量值最小就以基线测量值为参照),此外,直径之和的绝对值增加至少5 mm(出现1个或多个新病灶也视为疾病进展)。比较两组患者的治疗有效率(CR+PR)和疾病控制率(CR+PR+SD)。依据世界卫生组织抗肿瘤药物不良反应评分标准评定不良反应发生情况,包括血液系统相关不良反应、胃肠道反应、手足综合征等。预后情况主要采取电话方式随访,随访时间为患者自入组本研究至死亡、失访或随访结束的时间。治疗前和治疗后2个月,采取营养风险筛查2002标准评估患者营养状态,最高评分为10分,评分越高提示营养状况越差。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 试验组的治疗有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),但两组的疾病控制率差异无统计学意义(P>0.05),见表2。试验组的无病生存期(PFS)为7.6～8.7个月,高于对照组的6.2～8.7个月,差异有统计学意义(P<0.05),见图1。试验组患者的总生存期(OS)为8.1～9.1个月,高于对照组的6.8～8.1个月,差异有统计学意义(P<0.05),见图2。

表2 两组患者的临床疗效比较(n=38)

图1 两组患者的无病生存曲线

图2 两组患者的总生存曲线

2.2 两组患者的药物不良反应比较 试验组的白细胞减少、腹泻和口腔黏膜炎发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),但I级蛋白尿发生率高于对照组,见表3。

表3 两组患者的不良反应比较(例)

2.3 两组患者治疗前后的营养状况比较 两组患者经治疗2个月后的营养评分均降低,两种治疗方案均可缓解患者的营养风险;治疗前,两组营养评分差异无统计学意义;治疗2个月后,试验组患者的营养评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后的营养评分比较(分,

3 讨论

目前胃癌的发病人数和死亡人数居癌症谱的前列,其中重要的原因是胃癌细胞恶性程度较高[6]。在我国,胃癌的主要病理类型为低分化腺癌和黏液样癌[7],导致其对化疗药物的敏感性较差。目前胃癌的辅助化疗方案以铂类药物与氟尿嘧啶药物的联合应用为主。然而对于晚期胃癌的治疗方案目前尚无公认的统一标准,对于晚期胃癌患者化疗方案的选择及药物择优仍在探索过程中[8]。

阿帕替尼是一种抗血管生成药物,主要作用于血管内皮细胞,通过抑制其增殖以达到减少肿瘤血管生成而发挥其抗肿瘤作用。替吉奥是一种氟尿嘧啶类衍生口服化疗药,其主要成分包括替加氟和两类调节剂:吉美嘧啶及奥替拉西,三者都能在体内转化生成氟尿嘧啶[9]。对于一线化疗失败的患者而言,目前主要推荐以伊立替康为基础的单药或多药联合治疗,并且被证实在晚期胃癌治疗过程中取得不错的疗效[10]。有大宗病例统计分析发现,晚期胃癌二线治疗选择伊立替康联合化疗能有效延长患者PFS,但无法改善疾病控制率和OS[11]。朱华云等[12]研究结果也显示,阿帕替尼联合化疗方案治疗晚期胃癌能够提高治疗效果,且不良反应可控。本研究选取本院76例一线化疗失败的晚期胃癌患者,并随机分配至以伊立替康为基础二线化疗FOLFIRI方案的对照组或阿帕替尼联合替吉奥化疗方案的试验组,结果显示,与对照组相比,试验组患者的治疗有效率明显提升,但两组的疾病控制率无明显差异;试验组的FPS和OS均优于对照组(P<0.05)。试验组的白细胞减少、腹泻和口腔黏膜炎发生率明显低于对照组,但I级蛋白尿发生率高于对照组。总体而言,两种化疗方案对于一线治疗失败的晚期胃癌患者是相对安全的。另外,本研究还发现两组患者治疗后的营养状况均有所改善,而阿帕替尼联合替吉奥方案对改善患者的营养状况更具优势。

综上所述,阿帕替尼联合替吉奥方案治疗一线化疗失败的晚期胃癌疗效较好,与FOLFIRI方案相比,可明显提高患者的PFS和OS,且药物不良反应发生率更低,也能较明显改善患者的营养状况,值得在临床推广应用。