氯吡格雷联合阿司匹林对老年稳定型心绞痛的疗效及其预后影响

唐 微，闫 翔，刘 芳，沈桂林

心绞痛是冠心病的主要临床表现之一，冠心病病情较轻患者一般表现为稳定型心绞痛[1]。针对稳定型心绞痛早期采取有效的治疗措施，可延缓病情进展、降低急性冠状动脉综合征(acute coronary syndro me,ACS)的发生率。对于稳定型心绞痛的治疗，一般主张在控制代谢指标、治疗合并症的同时进行抗血栓治疗[2]。阿司匹林是临床上最常用的抗血小板药物，单药应用阿司匹林也成为针对稳定型心绞痛的常规抗血小板治疗方案。但近年来的研究结果提示，联合两类抗血小板药物的双联抗血小板治疗方案能够提高抗血栓治疗的效果，但长期应用双抗治疗方案是否能够改善稳定型心绞痛患者的远期预后、是否会提高不良反应的发生率，尚缺乏相关研究。本研究旨在探讨氯吡格雷联合阿司匹林对老年冠心病稳定型心绞痛的疗效及远期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2013-09至2016-09本院收治的、符合纳入标准的180例老年冠心病稳定型心绞痛患者作为研究对象，根据患者入院顺序分为研究组和对照组，每组90例。所有纳入患者均签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。纳入标准：(1)符合中华医学会心血管病学分会于2007年制订的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》中的慢性稳定型心绞痛诊断标准[3]；(2)年龄≥60岁，临床资料完整。排除标准：(1)合并先天性心脏病及具有ACS病史；(2)有心脏或冠状动脉手术史；(3)合并恶性肿瘤、肝肾功能不全、血液系统疾病、自身免疫疾病的患者；(4)出血性疾病、消化道溃疡、近3月内有外科手术史；(5)入组前1个月内有应用双抗血小板治疗史；(6)对本研究应用药物过敏或有应用禁忌的患者。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组老年稳定型心绞痛患者临床资料比较 (n=90)

1.2 治疗方法 所有患者入组后均给予限脂、限盐饮食，并根据合并症情况给予调脂、降血糖、降压等对症治疗。对照组在上述基础上给予口服阿司匹林肠溶片(国药准字J20130078，拜耳医药保健有限公司生产，30片×100 mg/片)治疗，1次/d，每次100 mg。研究组在对照组的基础上给予口服硫酸氢氯吡格雷片(国药准字J20130083，赛诺菲(杭州)制药有限公司，75 mg/片)，1次/d，每次75 mg。两组患者均连续给予抗血小板治疗3个月，出院后治疗由护理人员电话追踪督促。

1.3 观察指标

1.3.1 凝血纤溶指标 在治疗前、后采集两组患者的空腹静脉血样本，采用ACL7000型全自动凝血分析仪(美国Beckman Coulter公司)对凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板凝集率(PAR)及血浆D二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)水平进行检测和比较。

1.3.2 心功能指标 采用ACUSON Antares型彩色多普勒超声系统(德国Siemens公司)于治疗前、后对两组患者行心脏彩超检查，对左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)进行检测和比较。

1.3.3 不良反应 对两组患者治疗期间的不良反应进行观察和比较。

1.3.4 预后指标 对两组患者进行出院随访，随访期为2年，随访方式为电话随访和登门随访相结合，对两组患者的心血管事件发生率、无心血管事件生存期进行对比和分析，以不稳定型心绞痛、心肌梗死、心源性猝死为终点事件。

2 结 果

2.1 疗效指标比较 抗血小板治疗期截至2016-12-31，两组治疗依从性较好，未见暂停或提前中止治疗病例，随访中无脱落、退出病例，治疗期间两组均未发生其他非心源性事件。两组治疗前凝血功能指标、纤溶指标、心功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组PT、APTT、LVEF、SV水平较治疗前升高，FAR、D-D、FIB较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。研究组PT、APTT、LVEF、SV水平均高于对照组，FAR、D-D、FIB水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组老年稳定型心绞痛患者疗效指标的比较

2.2 不良反应比较 研究组治疗期间不良反应发生率略多于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 两组老年稳定型心绞痛患者治疗期间不良反应的比较 (n；%)

2.3 远期预后比较 截止2018-09-30，研究组和对照组平均随访时间分别为(16.11±4.61)个月、(16.75±4.88)个月，差异无统计学意义。对照组心血管事件发生率略高于研究组，平均无心血管事件生存期短于研究组，但两组差异无统计学意义(表4，图1)。

表4 两组老年稳定型心绞痛患者随访期间心血管事件发生率的比较 (n，%)

图1 两组老年稳定型心绞痛患者平均无心血管事件生存期的Kaplan-Meier生存分析曲线

3 讨 论

本研究发现，应用氯吡格雷联合阿司匹林的双抗方案治疗老年冠心病稳定型心绞痛患者，能够显著提高抗血小板治疗效果，降低凝血系统活性，改善心功能，提示双抗治疗方案在老年稳定型心绞痛患者的治疗中具有更好的疗效。

临床观察研究已证实，双抗治疗方案能够有效地改善ACS患者的心功能，降低并发症的发生率和疾病的复发率[4]。然而，在稳定型心绞痛的治疗中是否适用双抗治疗，这仍然是一项受到争议的问题，虽然目前国际上的临床指南没有将双抗治疗作为稳定型心绞痛患者的推荐方案，但已有研究证实了双抗治疗在降低TIA发生率方面的作用优于单药应用阿司匹林[5]。而ACS患者与稳定型心绞痛患者在性别、体质指数、既往病史、血脂、血糖等方面往往差异较小，根本区别在于粥样硬化斑块性质、血管僵硬度、凝血功能[6]。因此，在稳定型心绞痛治疗中，抗血小板治疗的重要性要高于调脂、降压、降糖等对症治疗。本研究结果支持双抗治疗能够更有效地发挥抗血小板和抗凝作用的结论，同时还观察到了双抗治疗方案具有改善LVEF等心功能指标的作用。对于稳定型心绞痛患者，其心功能的下降主要是由于心肌的缺血缺氧损害，血小板聚集性增高是此类患者的重要病理变化之一，抗血小板治疗能够在一定程度上降低血小板平均体积、血小板分布宽度、血小板聚集率等血小板聚集性指标，从而减少血栓的形成风险，改善心肌缺血状态。双抗方案由于采用了作用机制不同的两种抗小板药物，减少了药物抵抗的现象，提升了抗血小板、抗炎的作用效果，从而达到了改善心功能的目的。

本研究发现，在长期用药的过程中，双抗治疗方案的不良反应虽然略多于单药方案，但差异并不显著，说明应用双抗治疗方案治疗老年稳定型心绞痛的安全性较好。氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板药物的主要不良反应是胃肠道反应[7]。对应用双抗治疗的老年患者应重视胃黏膜保护，对于具有高危因素的老年患者，在应用双抗治疗的同时要对上消化道出血采取有效的预防措施，在发现临床症状时要及时处理并调整治疗方案。

本研究发现，在随访期间，两组患者的心血管事件发生率和无心血管事件生存期均无统计学差异，故双抗治疗方案是否能够改善老年稳定型心绞痛患者的远期预后还有待于进一步的研究。相关研究结果显示，血小板反应性和分布宽度等因素均可对稳定型心绞痛患者的心血管事件发生风险造成显著的影响[8]，因此，对于稳定型心绞痛患者开展的抗血小板治疗对于改善患者远期预后具有重要的临床意义，而且已有研究证实了长期接受标准的抗血小板药物治疗可降低冠心病患者发生主要不良心血管事件(MACE)的风险，明显改善患者的预后[9]。在稳定型心绞痛伴房颤的治疗中联合应用阿司匹林、华法林等多种抗血栓药物，能够改善患者的心功能，降低不良事件的发生率[10]。文献[11]显示，具有不同临床特征的冠心病患者对抗血小板治疗的依从性存在较大的差异，如女性的依从性显著高于男性。一些患者在应用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物后，并不能完全抑制血小板的聚集，出现药物抵抗[12]，特别是部分患者在接受阿司匹林联合氯吡格雷的双抗治疗中出现了对氯吡格雷的无反应或低反应，这一现象的发生可能与特定人群氯吡格雷代谢、转运、受体结合位点等基因多态性有关[13]，此时，需要对双抗治疗方案的用药进行调整，以确保治疗效果。总之，虽然抗血小板治疗对于冠心病患者的预后改善作用得到了广泛认可，但双抗治疗方案是否具有增效作用仍然需要进一步的研究通过扩大样本、控制混杂因素来进行分析和讨论。

综上所述，相对单药应用阿司匹林，在老年冠心病稳定型心绞痛患者的治疗中应用氯吡格雷联合阿司匹林的双抗方案，能够更显著地提高抗血小板治疗效果，降低凝血系统活性，改善心肌功能，并具有较高的安全性，但对于患者远期预后的改善作用还需要进一步研究予以证实。