中国人群帕金森病发病相关因素Meta分析*

任思思

重庆市第九人民医院医院感染管理科，重庆 400700

帕金森病(PD)是一种常见的中枢神经系统性疾病。国内的流行病学资料显示65岁以上老年人中PD的患病率达1.7%[1-2]。近年来，随着中国老龄层的人数迅速增加，PD已成为损害中老年人身体健康的主要问题之一[3-4]。并且随着PD病情不断进展，PD痴呆的发生率在国外报道中高达80%[5]。多年以来人们在家族遗传、生活习性和环境因素等方面对PD进行研究，但PD的发病机制仍然存在较大争议，病因尚不明确。因此探讨PD发病的相关因素，将为预防和治疗PD提供一定的依据。为此，本研究对探讨中国地区PD发病相关因素的文献进行系统评价，运用循证医学的方法评价这些因素的价值，并为PD的科学预防和病因学研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索数据库：计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)、PubMed,并结合文献追溯的方法，收集1993—2019年在国内外发表的关于PD发病相关因素的病例对照试验文献。英文检索词：Parkinson′s disease；related factors；risk factor；China。中文检索词：帕金森病；危险因素。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究对象为中国人群；(2)研究设计为病例对照；(3)研究病例为确诊的PD发病患者；(4)研究目的为探讨中国人群PD的相关因素，暴露定义基本相似；(5)纳入文献统计学方法是Logistic回归模型并且提供比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)，以及能够转化Logistic回归系数的估计值和标准误的文献。排除标准：(1)参考Lichtenstein1的标准对文献进行质量评估，对质量不良、报告重叠、数据缺失及计算存在误差的文献进行删除；(2)研究病例不能确诊为PD患者；(3)原始数据未提供OR和95%CI；(4)不能转化Logistic回归系数的估计值和标准误的文献，以及数据完整度不足的文献；(5)重复发表的文献。

1.3数据收集与分析 采用事先统一制订的数据提取表提取数据。由两名研究者独立进行提取。主要对作者、发表年份、PD组和对照组的病例数、相关因素的类型、统计学方法等进行采集。

1.4文献质量评价 由两名研究者独立进行评估。采用CASP对纳入的病例对照研究进行质量评价，其包括11个评分项目(如是否使用恰当的研究方法、病例组和对照组纳入方法是否合适、是否考虑混杂因素等)，总分是0～22分。每一个评分项目中，有3种程度：“是”(2分)、“没有说明”(1分)、“否”(0分)。文献质量被分为3个等级：A(15～22分，高质量)、B(8～14分，中等质量)、C(0～7分，低质量)。本研究只纳入A等级和B等级的文献。

1.5统计学处理 用STATA11.0软件包中的Meta分析模板对纳入文献进行Meta分析，分别采用Q值检验和I2统计量进行异质性检验。当检验结果无异质性时(I2≤50%)，选择固定效应模型进行分析，当检验结果存在异质性时(I2>50%)，选择随机效应模型进行分析。提取纳入文献数据，对OR和95%CI进行合并，并用森林图表示合并效果。最后，分别使用Begg′s检验、Egger′s检验以及漏斗图来定量和定性评估文献的发表性偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索到607篇相关文献，其中590篇因不符合纳入标准而排除。复筛时，有2篇关于PD危险因素的综述被排除。最终有15篇文献纳入Meta分析，均为中文文献。

2.2纳入文献的基本特征和质量评价 纳入的15篇文献患者总数3 285例(病例∶对照=1 373∶1 912)[4-18]。有2篇文献质量评价为A[6,11]，这2篇分别在提出清晰具体的问题、恰当的研究方法、病例、对照组纳入标准合理、研究统计方法合理包括基线调查和OR值、研究结果适用于当地、对混杂因素采取控制措施、合理控制偏倚、研究设计无重大缺陷9个评分项上描述了具体方法。其他文献质量均评价为B。

2.3统计分析结果

2.3.1各纳入研究的异质性分析 根据纳入文献的研究内容，本文共罗列8个PD发病的相关因素，对各个PD发病的相关因素进行异质性检验发现只有饮用井水(I2=55.0%，P=0.083)存在异质性，故选用随机效应模型，而吸烟(I2=0.0%，P=0.588)、喝茶(I2=37.5%，P=0.130)、饮酒(I2=31.4%，P=0.200)、接触杀虫剂(I2=0.0%，P=0.883)、家族史(I2=0.0%，P=0.943)、重大精神创伤(I2=0.0%，P=0.912)、抑郁(I2=44.7%，P=0.164)没有异质性，选用固定效应模型。

2.3.2Meta分析结果 吸烟、喝茶、饮酒、饮用井水合并OR值都小于1，并且95%CI不包含1，通过Z检验均有统计学意义，是PD的保护因素。而接触杀虫剂、家族史、重大精神创伤OR值都是大于1和95%CI大于1，是PD的危险因素。抑郁OR值虽然大于1，但是95%CI包含1，故根据本研究结果不能认为抑郁是PD发病的相关因素，见表1。

表1 中国人群PD发病的相关因素Meta分析结果

2.3.3发表偏倚和敏感性分析 以纳入的各参考文献的OR值为横坐标，以OR值对数的标准误为纵坐标分别绘制各个相关因素与中国PD相关性的漏斗图，并对发表偏倚进行Begg′s检验、Egger′s检验。结果显示吸烟、喝茶、饮酒、接触杀虫剂、家族史、重大精神创伤、抑郁、饮用井水的漏斗图对称性良好，并且Begg′s检验和Egger′s检验均显示不存在明显的发表偏倚(表1)。对纳入研究分别采用两种效应模型(固定和随机)进行分析，可反映合并结果的稳定性和可靠性。结果显示，吸烟、喝茶、饮酒、接触杀虫剂、家族史、重大精神创伤、抑郁、饮用井水与中国PD发病的相关性采用两种效应模型所得结果一致性较高，并且两种结果效应强度相差较小，提示该结果稳定性和可靠性较好，见表2。另外，为了研究是否存在个别研究对合并结果产生影响，本研究将各个相关因素漏斗图中偏离95%CI的点删除后重新进行Meta分析。结果表明，剔除偏离95%CI的研究后，漏斗图对称性有所改善，饮用井水的异质性消失；将各个因素的OR值与未剔除时进行对比，除饮酒、抑郁和喝茶的合并OR值变化较大外，其他各个相关因素均变化较小，见表3。

表2 比较固定效应模型和随机效应模型结果

表3 剔除部分文献后的Meta分析结果

3 讨 论

3.1行为生活方式与PD 本系统评价结果显示吸烟、饮酒、喝茶是PD的保护因素。(1)吸烟：美国研究者JOST等[19]进行了吸烟与PD患者的时域相关性研究，表明烟龄较长的研究对象患PD的风险较低。同时，王洵[10]在新疆地区的研究也表明吸烟可能是PD的保护因素之一。有研究认为香烟中的尼古丁可以通过降低大脑中的单胺氧化酶B(MAO-B)的活性，从而起到对多巴胺神经元的保护作用。(2)饮酒：TSUKAMOTO[20]研究发现每天每次饮酒量少于100 mL可降低患PD风险。含酒精饮料中烟酸是合成谷胱甘肽还原酶过程中的必需物质。谷胱甘肽的重要作用是能够清除大脑黑质纹状体和其他部位中的自由基。因此，谷胱甘肽水平的升高会提供人体抵抗自由基诱导的氧化应激作用，起到对PD的保护作用。(3)喝茶：本研究发现喝茶史与PD呈负关联。KANDINOV等[21]研究发现PD与喝茶呈显著性负相关，可以推迟PD的发生。茶叶中的茶多酚具有抗氧化应激反应和减少自由基生成。

3.2遗传因素与PD 本文中Meta分析结果显示家族史是PD发病的第一危险因素，与现在大多数研究结果一致。PD发病在目前的研究中证实与遗传因素有关，其中家族性PD是因遗传基因的缺陷所致。人们利用分子遗传学技术发现5个常染色体遗传显性PD致病基因(α-synuclein基因、UCH-L1基因、LRRK2基因、GIGYF2基因、Htra2/Omi基因)和4个常染色体遗传隐性PD致病基因(Parkin基因、ATP13A2基因、PINKI基因、DJ-1基因)[22]。在生物遗传学的研究发现基因变异和酶的多态性与PD的发病有关。现在的观点普遍认为，PD的发病受到环境因素与遗传基因的共同影响。

3.3环境因素与PD (1)杀虫剂：在本文中接触杀虫剂也是PD发病的危险因素之一。国内牛小莉等[23]研究表明农村使用杀虫剂、有机磷农药等会导致PD发病或引起PD样症状。存在于环境中的物质包括杀虫剂、除草剂、有机磷农药等能够选择性损害中脑皮质通路中的多巴胺受体，破坏腺苷三磷酸(ATP)生成，增加自由基的生成。(2)饮用井水：本研究发现饮用井水为PD的保护性因素。国内马莉等[7]研究发现饮用井水可降低PD发生的风险。国外AKKURT等[24]研究发现饮用井水是PD发病的危险因素，并且饮用被农药污染的井水使PD发病的风险更高。两者的关系仍需大量研究探讨。

3.4情感因素与PD (1)重大精神创伤：本研究发现重大精神创伤与PD发病是正相关，是继家族史后引起PD发病的第二危险因素。重大的精神创伤可以在一定程度上导致机体产生应激反应，导致人体的生理代谢紊乱，进而可能导致PD发生。但是精神创伤可以通过家人或朋友的安慰得到缓解，发现精神创伤与PD发病的关联对其预防有重要的意义。(2)抑郁：本研究结果显示抑郁与PD发病无明显相关性。国内关于抑郁史与PD的关系报道较少。国外BEHARI等[25]报道10年以上的抑郁史与PD发病有显著性关联。本文呈现的结果可能与纳入的样本量不大有一定的关系。

3.5本研究的局限性 (1)本文只对生活习惯、遗传因素、环境因素和情感因素方面与PD发病的相关性进行了探讨。而其他因素因纳入文献的局限性放弃了进行Meta分析，在一定程度上影响了分析结果相关因素的范围。(2)PD患者的年龄不尽相同，但是纳入的大部分文献中并没有对不同年龄层的相关因素进行细分，所以本研究放弃了对不同年龄层PD发病相关因素的分层分析，在一定程度上影响了分析结果的准确性。(3)将不同生活习惯人群合并分析(城市vs.农村)，可能存在较大的内部差异，对研究结果产生一定影响。(4)Meta分析是采用纳入原始文献的二次分析，存在发表偏倚等问题。(5)本文通过收集相关文献进行Meta分析，初步提示PD发病与相关因素之间的关系。但是目前现有的研究多为病例-对照研究，缺少前瞻性研究或随机对照试验，因此进一步研究仍需要大样本、更高质量的文献。