非生物型人工肝在非肝衰竭疾病治疗中的应用进展

2020-09-28刘磊，韩涛

临床肝胆病杂志 2020年9期

刘磊，韩涛

天津医科大学三中心临床学院，天津市第三中心医院肝内科，天津市人工细胞重点实验室，天津市肝胆疾病研究所，卫生部人工细胞工程技术研究中心，天津 300170

人工肝分为非生物型、生物型及混合型3种类型，其中非生物型人工肝通过血浆置换、血液(血浆)吸附、血液透析、血液滤过等方法清除有害代谢产物补充必需成分，目前已在临床中广泛应用于肝衰竭患者的抢救。非生物型人工肝在肝衰竭治疗中的作用已经越来越得到大家的认可[1]，与此同时在肝衰竭以外的很多疾患中也得到了广泛的应用并取得了很好的治疗效果,本文对其中一些常见疾病综述如下。

1 胆汁淤积所致的难治性瘙痒

几乎每一种肝病都有可能引起胆汁淤积性瘙痒，最为常见的还是原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、慢性病毒性肝炎和胆管系统的肿瘤等。对于难治性和顽固性病例往往需要进行肝移植才能解决。目前应用于治疗难治性瘙痒的人工肝模式主要为分子吸附再循环系统(molecularadsorbent recirculating system，MARS)和部分血浆分离吸附联合高通量血液透析系统(Prometheus系统)。这两个系统最大的优势是不仅能够清除像传统肾脏替代治疗模式当中能够清除的水溶性毒素，而且能够清除胆汁淤积时像胆汁酸这类与白蛋白相结合的物质。

有研究[2]报道应用MARS治疗难治性瘙痒，共纳入20例患者，主要为慢性胆汁淤积性肝病和肝移植术后慢性移植物排斥的患者。所有患者接受平均2次的MARS治疗，每次治疗持续的时间是7～9 h，体外抗凝药物使用的是肝素，经过治疗后除了1例患者之外其他所有患者瘙痒都得到了改善。尽管有9例患者在1个月之后出现了瘙痒的复发，但是在程度上都比治疗前明显减轻。除了治疗后出现可逆性的血小板减少之外，没有发现其他的不良反应。Rifai等[3]报道了7例患者应用Prometheus系统治疗难治性瘙痒的结果，其中6例经过治疗后瘙痒得到了明显改善，但只有4例疗效能够维持至术后1个月，在研究期间没有发生严重的不良事件。除了上述两种方法，还有研究[4]报道应用血浆置换疗法治疗妊娠期原发性胆汁性胆管炎患者的难治性瘙痒，也取得了非常满意的疗效。总之，作为对于胆汁淤积所致难治性瘙痒患者的一种治疗手段，人工肝的治疗可以起到肝移植之前的一个桥梁作用[5]。

2 多种病毒感染所致的“细胞因子风暴”

2013年-2014年，在我国暴发了人感染H7N9禽流感疫情，患者表现为高热、咳嗽、气促，并快速进展为重症肺炎，继而出现急性呼吸窘迫综合征、感染性休克和多器官衰竭。对于出现呼吸功能障碍者，需要给予体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治疗，经研究[6]发现这些患者体内存在“细胞因子风暴”。新近又在世界范围内暴发出现了新型冠状病毒肺炎疫情，经过临床观察新型冠状病毒感染的重症患者出现了IL-6、TNFα、IFNγ等促炎因子水平的显著升高，同样具有“细胞因子风暴”的特征[7-8]。

“细胞因子风暴”是指人体受到某种强烈刺激(如病毒感染)后，体内迅速产生大量细胞因子的现象，是一种严重的炎症反应综合征，也有人将这一现象称为“炎症风暴”[9]。非典型肺炎病毒、H5N1、H7N9、新冠状病毒等感染的重症病例在疾病进展过程中都会出现“细胞因子风暴”这种全身炎症反应综合征，是疾病重症化的主要因素。在某种情况下，炎症反应变得无法控制，大量的免疫细胞被激活分泌更多的细胞因子，而更多的细胞因子又招募到了更大量的免疫细胞，形成了一种无法控制的级联反应，进而出现全身炎症反应，伴有循环休克、血管渗漏、弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。这一发病机理和肝衰竭过程中的病理生理机制非常相似，因此阻断“细胞因子风暴”是抗休克、抗低氧血症和多脏器功能衰竭等治疗中的关键环节[7]。研究显示非生物型人工肝血液净化系统能够清除炎症因子，阻断“细胞因子风暴”，从而减轻炎症反应对机体的损伤，对非典型肺炎病毒、H5N1、H7N9、新冠状病毒等感染的重型、危重型患者的救治具有重要价值。Liu等[10]运用ECMO联合人工肝治疗H7N9患者，取得了显著的疗效。该研究入组40例H7N9重症患者，其中16例使用人工肝治疗，先进行3 h的血浆置换治疗，然后序贯4～5 h的连续性肾脏替代治疗，共进行2个循环，总治疗时间为96 h。在治疗过程中，人工肝治疗可以显著降低炎性因子水平，补充白蛋白，调整容量负荷，进而维持H7N9重症患者的各脏器功能。结果显示，非生物型人工肝联合ECMO治疗显著抑制了患者体内的“细胞因子风暴”，缓解了患者全身炎症反应，促进了患者呼吸功能的恢复。最终，经该方法治疗的16例重症H7N9患者存活10例。非生物型人工肝治疗在H7N9重症患者抢救中的成功应用，提高了其在危重症救治中的地位。在这次新型冠状病毒肆虐期间，国家卫健委发布的《新型冠状病毒病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[11]明确提出：对有高炎症反应的危重患者，有条件可以考虑使用体外血液净化技术。我国感染性疾病专家组迅速制定了《人工肝血液净化系统应用于重型、危重型新型冠状病毒肺炎治疗的专家共识》[12]。主要治疗模式选择包括：(1)有血浆时可以考虑血浆置换联合血浆吸附或双重血浆分子吸附、灌流及滤过；(2)无法获得血浆时或少于2000 ml时，建议进行血浆吸附或双重血浆分子吸附、灌流和血液滤过联合治疗。如合并有肾功能不全者，则进行续贯联合血液透析和/或持续血液滤过治疗。由于新型冠状病毒是一种新发传染病，非生物型人工肝对其中危重型患者的具体治疗效果还有待于今后进一步深入的随机对照的临床研究去证实。

3 高脂血症

3.1 心血管系统疾病众所周知，降低血脂治疗对于心血管系统疾病有着非常重要的意义。来自奥地利的研究[13]证实，载脂蛋白单采分离治疗可以明显降低高脂血症所导致的心血管事件的发生率。早期的血脂分离技术主要采用血浆置换的原理，将血脂从血浆中滤出。这种非特异的方法需要特定孔径的滤器才能将像低密度脂蛋白(LDL)这类大分子物质从血浆中清除。后来逐渐出现了半选择性的步骤，包括应用二次滤过膜进行滤过,就是所谓的双重血浆置换(double filtration plasmapheresis，DFPP)[14]。应用DFPP治疗高脂血症其清除血脂的效率往往受到血液黏度的影响[15]。但是这些技术对于脂蛋白的吸附仍然缺乏特异性，特异性比较好的脂蛋白吸附技术主要模式有:(1)免疫吸附法。单次治疗可以降低LDL和脂蛋白A大约55%[16]。(2)糖酐脂纤维素吸附法。单次治疗可以降低LDL 76%～81%，脂蛋白A下降65%～70%。(3)肝素体外LDL沉淀法。单次治疗可以降低LDL和脂蛋白A大约60%，而且从远期(随访12个月)来看还能够增加血清HDL的水平。(4)血液灌流直接脂蛋白吸附法。该治疗相对简单并且有效，单次治疗可以降低LDL和脂蛋白A大约60%。(5)特异性脂蛋白A分离术。该治疗能够降低特异性脂蛋白A 大约88%，而对于LDL水平并无影响[14]。总之，对于那些经过饮食控制以及传统降脂药物治疗后血脂水平仍然不能够达到治疗标准的患者，体外血脂净化技术显得尤为重要。

3.2 高甘油三酯血症诱导的急性胰腺炎(HTG-AP) 对于HTG-AP，可以应用血浆置换疗法降低甘油三脂、循环激活的酶和促炎介质，但是目前的研究尚没有随机试验支持其治疗效果，大多是个案报道，缺乏循证医学证据[17-18]。Gubensek等[19]研究发现甘油三酯水平与疾病的严重程度并不相关，而且并不影响病死率以及住院时长，正因如此，美国血浆透析协会关于治疗性血浆置换临床实践指南中推荐应用血浆置换治疗HTG-AP的证据级别并不是很高[20]。血浆置换治疗的缺点在于血浆所带来的过敏反应以及血源性疾病的传播等，而DFPP是一种不需要应用血浆的半选择性的治疗模式，在治疗HTG-AP方面表现出同样非常好的疗效[21]。许多研究提示DFPP治疗开始的时间非常重要，尽可能早的进行血浆置换治疗往往是治疗成功的关键所在。但是就目前的证据来讲，尚不能证实DFPP能够降低HTG-AP的患病率和病死率，只能是除了包括药物治疗、饮食控制以及生活方式改变来降低甘油三酯在内的保守治疗基础上的一种补充治疗方式[21]。到底DFPP能否通过降低甘油三酯的水平从而达到改善HTG-AP生存率的目的，仍然需要大量的随机对照研究来证实。

3.3 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia，FH)

FH是一种罕见的常染色体显性遗传病，有家族性的特征。患者会出现胆固醇数值数倍的增加，而甘油三脂水平正常，这类人群好发心脑血管疾病[22]。FH首先考虑饮食控制和药物治疗，而对于那些药物治疗效果不佳的患者，可以考虑联合血脂净化的治疗方法，一般每周或每2周进行1次[23-25]。应用这种治疗方式甚至能够将血脂的水平降到正常人的水平。越来越多的临床证据表明延长LDL单采术可以导致血小板减少和/或稳定并改善疾病的预后[26]。有研究报道，在纯合子FH患者当中，成年期再进行脂蛋白单采术的患者与那些从青少年时期就开始治疗的患者相比预后差，所以一旦确诊FH的患者应尽早进行脂蛋白单采治疗。对于杂合子FH患者，持续性脂蛋白单采术治疗的患者要好于停用单采术的患者。这些结果提示对于杂合子FH患者即使应用药物能够很好的控制LDL胆固醇水平，进行脂蛋白单采术也是非常有必要的[27]。尽管LDL单采术是目前用于治疗FH患者较好的手段，但是也存在一些缺点，比如需要在专业化的医院进行，费用比较昂贵，同时需要一个较长的时间进行LDL清除，对患者的生活质量有一定的影响，因此有待于新的治疗方式出现，近期基因治疗取得了不错的疗效，有可能成为以后的治疗方向[28]。

4 甲状腺风暴

甲状腺风暴是甲状腺机能亢进的合并症，是一种罕见但能致死的病症[29]。在以往，甲状腺风暴常发生在甲状腺功能亢进而施行甲状腺切除的手术当中，因一时导致大量甲状腺素分泌到血液循环中，而引起严重的合并症。甲状腺风暴促发的原因有细菌感染、败血症、严重外伤、脱水、心脏衰竭、糖尿病以及酮症酸中毒等。这种风暴所带来的高代谢状态通过多种方式会影响到多个器官，结果导致暴发性肝炎、充血性心力衰竭、肾衰竭、中毒性脑损伤和弥漫性血管内凝血。大多数患者常通过抗甲状腺药物、激素、β受体阻滞剂、退热药和消胆胺等药物得到成功救治。然而，仍然有很多患者对于传统的治疗效果并不理想或者存在治疗禁忌证，急需新的治疗方式的出现来解决这一问题。已经有越来越多的应用治疗性血浆置换(TPE)来治疗甲状腺风暴的报道[30-34]，然而由于这种疾病发生特点的限制，前瞻性随机对照的临床试验很难进行，因此这种TPE治疗甲状腺风暴的高质量的证据仍然不多。因此，在最近更新的美国血浆透析协会关于TPE临床实践指南中应用TPE来治疗甲状腺风暴的循证医学证据级别仍然较低[20]。总之，TPE作为甲状腺风暴治疗的辅助治疗是可行的，特别是那些对于传统治疗应答不佳或者难治性的病例[29]。

5 神经系统疾病

目前血液净化疗法有效的神经系统疾病主要有格林巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、伴单克隆IgG或IgA副蛋白血症的多发性神经病。而对于多肌炎、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化症则不推荐血液净化疗法。

5.1 格林巴利综合征格林巴利综合征是由于外周神经炎引起的进行性加重的瘫痪性疾病[35]。DFPP由于与单纯血浆置换法比较，抗体的清除量低于单膜滤过法，所以对免疫性神经疾病来说并不是很好的办法，而TPE在这类疾病当中有着很好的治疗作用[36]。美国血浆透析协会关于TPE临床实践指南建议在治疗格林巴利综合征时，无论是单独还是联合其他治疗方式，都建议把TPE治疗作为一线治疗[20]。免疫吸附治疗对于格林巴利综合征也有很好的治疗效果，可以作为一种TPE的替代治疗方法。与TPE不同的是，免疫吸附治疗不需要应用血浆来作为替代品，但是其治疗格利巴利综合征的效果和TPE相类似[37]。

5.2 慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP) CIDP是以周围神经近端慢性脱髓鞘为主要病变的自身免疫性运动感觉性周围神经病，属于慢性获得性脱髓鞘性多发性神经病。CIDP是慢性获得性脱髓鞘性多发性神经病最常见的一种类型，呈慢性进展或缓解-复发病程，大部分患者对免疫治疗反应良好[38]。血浆置换治疗能清除免疫复合物和相关抗体以减轻周围神经炎性破坏作用。近半数CIDP患者对血浆置换反应良好。多数患者反应是暂时的，需要多次或定期进行血浆置换治疗。在应用静脉输注免疫球蛋白后3周内不建议进行血浆置换治疗[36]。Lieker等[39]进行的随机队列研究比较了TPE和免疫吸附的作用，患者接受每次均为2.5 L的血浆量的治疗共6次，无论是TPE还是免疫吸附，都显示了很好的治疗作用，临床改善率分别达到了44%和67%。在另一项回顾性研究[40]当中，免疫吸附治疗对那些使用一线治疗应答不佳的CIDP患者非常有效，或者作为维持治疗能够代替血浆制品所带来的潜在副作用和昂贵的费用。